【編者按】醫生，是連結一線臨床需求和技術服務創新的樞紐。中國醫生有著非常優良的傳統，大醫精誠的內涵也在時間浪潮中歷久彌新。他們不應是困在論文、晉升等事務中的模糊面孔，而是修醫術致精微、修醫德懷仁心的時代英雄，也是醫療服務這一囊括了科學、社會學和經濟學等復雜體系的中樞環節，更是圍繞提升醫療品質和普惠性目標所構建的創新鏈條上的核心主體。經濟觀察報作為中國健康事業的觀察者、記錄者和推動者，將持續為讀者呈現致力於醫療創新的大醫生和他們的故事。
這是本專欄的第二十二篇，主角是復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科研究院副院長、遺傳性耳聾診治中心主任舒易來。
經濟觀察網 記者 張鈴 2024年5月底，一項與遺傳性耳聾治療有關的突破性進展，出現在全球頂級醫學期刊【柳葉刀】封面評論上：
「突破性研究為治療兒童聽力障礙提供了範式轉變，並為治療其他遺傳性聽力損失帶來了希望。」
【柳葉刀】封面評論提到的研究由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院（以下稱「上海市五官科醫院」）舒易來團隊主導，是全球第一個遺傳性耳聾基因治療臨床試驗。
2022年10月—2023年6月，舒易來團隊共招募了6名全聾兒童進行單側耳基因治療，其中5名恢復了聽力，聽力閾值平均降低到45分貝，其中效果最好的孩子在半年時恢復到了38分貝。45分貝是普通人在辦公室交談的音量，這意味著孩子們恢復到了正常人六七成的聽力水平。
舒易來是上海市五官科醫院遺傳性耳聾診治中心主任， 2024年7月初，他告訴經濟觀察報，目前已有12例兒童接受了前述基因治療。
「我們把耳聾基因治療的門開啟了。」舒易來說。
耳聾治療的新時代正在因這項由中國醫生主導的研究而開啟——在此之前，除了助聽器和人工耳蝸，沒有其他耳聾治療方案。而現在，人類有了攻克先天性耳聾的辦法。
孩子聽到了
一個先天全聾的小男孩背對鏡頭，母親在他背後大喊了一聲，小男孩轉過頭來……
這是一段由小男孩家人拍攝的視訊，畫面上，男孩的父母寫道：這是孩子接受基因療法RRG-003後的第28天。
2023年10月，在比利時布魯塞爾舉行的第30屆歐洲基因和細胞治療學會年會上，舒易來播放了這個視訊，同時，第一次向全世界公布了第一個耳聾基因治療的臨床試驗數據，證明基因治療對先天性耳聾是安全有效的。
發言結束後，來自世界各地的人們圍上來追問舒易來：藥物具體的療效、透過什麽路徑給藥、怎麽控制藥量的精準性、受試者治療前的情況如何……
整個大會有來自全球的2500多位科學家參加。那天，多次鼓掌中，有兩次讓舒易來感到震撼，第一次是他播放孩子的視訊時，孩子聽到聲音後一轉身，講台下掌聲就響起來。第二次是結束發言時，同行的掌聲又持續了許久。
2023年舒易來在歐洲基因和細胞治療學會年會上作報告 受訪者供圖
2024年2月，舒易來又在第47屆美國耳鼻咽喉頭頸外科研究年會（ARO）最重要的主席全體大會（Presidential Symposium)上介紹了最新進行的雙耳基因治療臨床試驗數據。在這個美國全行業最權威會議的主會場上，美國聾人協會的負責人念了一首詩，代表聾啞人感謝團隊的貢獻。
耳聾是一種常見的聽力障礙，全球20%的人存在不同程度的聽力問題，約4.3億人患有致殘性聽力損失（中度及以上）。先天性耳聾指因遺傳因素或母體妊娠過程、分娩過程中的異常造成的聽力障礙。
通常，患有先天性耳聾的兒童從小無法接收到聲音的刺激，往往因聾致啞，聽不見聲音，也無法說話。由中國聽力醫學發展基金會釋出的【中國聽力健康報告（2021）】顯示，中國新生兒耳聾發病率為1‰—3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達60%。
自古以來，耳聾就是醫學界最棘手的病癥之一。進入21世紀，基因治療等技術的出現和發展，為遺傳性耳聾治療提供了可能。舒易來團隊研發出的耳聾基因治療藥物AAV1-hOTOF針對OTOF基因突變，將正常的人源OTOF編碼序列匯入患者內耳感受聲音的毛細胞，使毛細胞能夠表達正常功能的耳畸蛋白，從而從根本上改善兒童患者聽力。
在上述兩次大會之後，舒易來陸續收到許多來自全球各地的信件，其中多數是病人，也有來自荷蘭、德國、南韓、日本、馬來西亞等國家的想學習基因治療的醫生。
通往聽見的路
2022年6月，在小鼠模型和非人靈長類動物模型中驗證了AAV1-hOTOF藥物的相關安全性和有效性後，舒易來團隊的基因療法臨床試驗獲得倫理委員會批準。2022年10月，經過嚴格的培訓和周密準備，臨床試驗招募正式發起。招募海報釋出當晚，就有300多個病人聯系了團隊。
2022年10月—2023年6月，共425名受試者接受篩選，最終有6名1歲—6歲OTOF基因（表達耳畸蛋白）缺陷的完全耳聾患兒接受了基因治療。
之所以選擇全聾的孩子，一是這類病人本身占比多，二是用藥效果更容易判斷，三是作為全球第一個針對耳聾的基因治療臨床試驗，必須嚴格考慮安全性和療效問題，全聾孩子的聽力至少不會因治療變得更差。
舒易來對安全性的擔憂主要是基因治療是否會引起過敏反應，造成血液指標發生大的變化，即使載體的選用已經讓這種機率變得很低了。
他的擔心不無原因，這樣的人體臨床試驗，沒有試驗數據可供團隊借鑒。在2023年10月舒易來團隊向全世界公布數據之前，沒有任何人知道針對耳聾的基因治療到底有沒有效，安全性到底如何。
第一批接受篩選的受試者，都由團隊一個個打電話取得聯系並多次討論。其中一個孩子的家長是醫務人員，多年來他一直持續關註舒易來團隊發表的相關研究成果，閱讀過每一篇相關的新聞報道，很希望參與試驗。
還有一個孩子的媽媽是老師，看到臨床招募資訊時，她向孩子的康復師征求意見。康復師說：「肯定是假的，我從沒聽過一個藥物能讓先天聾的孩子聽到，你千萬別被騙了。」但她到網上查閱相關資訊後覺得似乎是真。和舒易來通話後，她半信半疑來到醫院，看到「復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院」的招牌後才確信臨床試驗的真實性。
第一個受試者是個5歲的女孩。2022年12月初，正處於新冠疫情大規模流行期間，為了避免感染，家人帶著她從河南驅車15個小時去上海。但後來女孩還是感染了，團隊的人也陸續感染。經過嚴格考慮和醫院的精心準備，直到2022年12月28日，全球第一例先天性耳聾患兒的基因治療才得以順利進行。
很長一段時間裏，從耳鼻喉科、手術室、麻醉科，到護士團隊，整個醫院都在為這次治療做準備。如何配藥，怎麽把藥打進去，推演第一步要做什麽動作，第二步又要做什麽動作，舒易來記得，大家把治療的每一個流程都預演了至少數百次。
女孩被推進手術室後，每個人就按照平時訓練好的流程，麻醉、消毒、放置內窺鏡、掀開鼓膜、註射……藥液緩緩註射進耳蝸，手術順利完成。
2022年12月，首例患者在手術室接受治療受訪者供圖
舒易來告訴女孩家長，術後一周開始就可以試著從身後喊她，每天都可以測試，看孩子有沒有反應。起初家長每天都給舒易來發訊息，「今天沒有反應」「今天還是沒有反應」。大概術後三周時，家長說：「醫生，好像有效！我喊她有反應了！」舒易來趕緊讓家長拍個視訊發過來。
現在，第一批臨床試驗的6個孩子裏，有5人恢復了聽力。恢復聽力後，孩子們不僅能對聲音作出反應，還慢慢學會了說話。不過，有一個孩子的聽力在治療後沒有改善，舒易來推測這可能與其基線AAV中和抗體水平較高有關，這些抗體可能中和了AAV1-hOTOF藥物。
基因療法在第一批受試者身上確認安全性和有效性後，臨床試驗的招募年齡放寬到≥6個月，成年人也可以來治療。目前，第一批小孩隨訪時間超過了1年，最長的患者隨訪時間已達1年半，可以正常對話。第二批6名小孩經過治療後聽力和言語也都得到了恢復。
開啟耳聾基因治療之門
舒易來是全球最早將基因治療技術套用於耳聾治療領域的科學家之一。
2007年，舒易來在上海五官科醫院讀研，成為中國科學院院士、耳鼻咽喉—頭頸外科學家王正敏和頭頸外科專家吳海濤的研究生。2010年，讀博期間的舒易來前往哈佛大學麻省眼耳鼻喉醫院，在那裏開展了4年耳聾基因治療研究。哈佛大學是基因編輯的三個起源地之一,在那裏，舒易來得到國際著名耳聾治療專家Zheng-Yi Chen和基因編輯專家David Liu的指導。
先天性耳聾屬於耳鼻咽喉頭頸外科領域的疑難疾病，許多人會帶著孩子四處求醫，做各種聽力檢查和基因檢測。目前，已有超過200個遺傳性耳聾基因被全球發現並報道。舒易來相信，既然明確知道耳聾是由什麽引起的，總歸能有辦法可想。
舒易來記得，2012年，CRISPR/Cas9基因編輯技術誕生，基因編輯的大門被開啟。那一年，舒易來作為哈佛大學醫學院華人專家學者聯合會副主席，就和幾位同仁在哈佛大學開展了一場關於基因編輯的專場講座。在一間可以容納兩三百人的教室，前來聽講座的人擠滿了座位、過道和走廊。
這次講座的火爆讓舒易來意識到，基因編輯將是一個跨時代的技術。很快，舒易來開始和David Liu合作，將CRISPR/Cas9系統套用於耳聾治療，由自己負責體內實驗研究。後來，這項研究成果於2014年發表在【自然—生物技術】上，是CRISPR/Cas9基因編輯技術在聽覺領域中的首次研究。
2014年，舒易來回到上海市五官科醫院。在臨床工作中，幾乎每一個聾兒的家長都會問舒易來：「有沒有藥物可以治？」孩子先天耳聾，對自己、家人、社會的影響都很大，舒易來一直在想能不能有新的方法把先天性耳聾治好。
遺傳性耳聾絕大部份屬於單基因突變，相比某些腫瘤領域的復雜基因突變，單基因的相關治療可以是立竿見影的。在學校、醫院和科室支持下，舒易來在復旦大學建立了耳聾基因治療平台，繼續開展基因治療在耳聾防治上的探索，推動研究成果走向臨床轉化。
在回國後的10年研發中，舒易來團隊基於臨床需求，嘗試過10多個耳聾基因，利用不同的基因治療策略，包括基因置換、基因編輯等，在多個動物模型上已見療效。針對OTOF基因突變，團隊采用基因置換策略，這是第一個進入人體臨床試驗的耳聾基因。基因置換的方法適應證廣，可以適應所有的OTOF基因引起的耳聾患者。
研究面臨過兩大挑戰。一是遞送系統的構建。腺相關病毒（AAV）是最常用的基因治療遞送載體，但OTOF基因編碼序列超出了單個AAV的裝載容量。
團隊最終選擇將OTOF基因編碼序列拆分成兩部份，分別包裝到兩個AAV載體中，再註射到患者耳蝸中。進入細胞後，兩部份DNA透過重組拼接為完整的OTOF基因編碼序列發揮作用。
「打個比方，一輛車搬不動，那就兩輛車一起搬，藥物到達人體目標位置後，兩輛車再合並起來。」舒易來說。
二是給藥的困難。耳蝸位置深、細胞種類多，且周圍都是骨頭，使用的藥物量很少，大約只有一滴，所以一定要精準。舒易來團隊經過反復摸索，結合耳內鏡自主開發出了一套精準、微創的耳部遞送路徑和裝備。
舒易來門診隨訪第4例患兒受訪者供圖
2024年1月，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院召開了「耳聾基因治療重大突破釋出會」，舒易來向公眾展示了孩子們從對聲音毫無反應，到可以聽到聲音，再到可以對話甚至講英文單詞的畫面。
那天，團隊得到一面由原本只能生活在無聲世界的孩子送的錦旗，上面寫著：感恩你們竭盡所能，讓我聆聽大自然的聲音。
