要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变！作为靶向治疗中的「钉子户」一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。
根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。
人类癌症中RAS基因突变的频率和分布
与没有KRAS突变的患者相比，有KRAS突变的癌症患者就像雪上加霜般，生存时间明显缩短。一旦化疗或免疫疗法宣告失败，KRAS突变患者完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差。
曾经，很多药物都尝试攻克KRAS这个「钉子户」，但是曲美替尼、卡比替尼、司美替尼、玻玛西林等均宣告失败。
然而，就在最近，可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，数据格外惊艳，这个「不可成药」的靶点或将成为历史。
9年磨一剑！疾病控制率80.6%！全球首款KRAS靶向药AMG-510突出重围
经过数十年几乎不成功的研发，Sotorasib（AMG510）终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。
就在不久前，5月28日， FDA批准Lumakras (sotorasib)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS「不可成药」的里程碑！
Lumakras的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步！
KRAS 突变约占非小细胞肺癌突变的25%。KRAS G12C 突变约占非小细胞肺癌突变的13%。
这项批准基于CodeBreaK 100的II期临床试验，共纳入126例先前接受标准疗法的KRAS p.G12C突变晚期患者， 81%的患者既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。
而124例患者可评估反应。其中 完全缓解4例（3.2%），部分缓解42例（33.9%），客观缓解率达37.1% ， 疾病控制率为80.6%（100/124）。中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期和总生存期分别为6.8个月和12.5个月。
无癌家园专家点评
长期以来，KRAS 突变一直被认为对药物治疗具有抗性，这代表了某些类型癌症患者真正未满足的需求，此次批准代表着朝着让更多患者拥有个性化治疗方法的未来迈出的重要一步。
疾病控制率76.2%！肺癌新药AMG510治疗结肠癌疗效不容小觑
在结直肠癌中，大概有40％的患者会出现KRAS突变。 同样的，AMG510在治疗KRAS G12C突变型的多种胃肠道恶性肿瘤患者方面，初步疗效也十分可观。
早在2020年ESMO大会亚洲分会上就公布了研究数据，42例KRAS G12C突变型的结直肠癌患者中， 3例患者肿瘤缩小，大约29例患者病情稳定，客观缓解率为7.1％，疾病控制率为76.2％。 目前二期的临床试验正在进行中。
而在包括胰腺癌、阑尾癌及胆管癌等在内的其他胃肠道恶性肿瘤的治疗中，AMG510同样展现出了稳定的疗效， 客观缓解率为6.7%，疾病控制率为66.7%。
经典案例
这是一位非小细胞肺癌患者，男，55岁，既往尝试过所有的治疗方案，包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541，均以失败告终，使用AMG510（360mg）后， 肿瘤缩小67%。在用药18周后病灶消退到无法测量，已达到完全缓解状态！
用不到AMG510怎么办？国药D-1553崛起，国内患者有救了！
鉴于AMG510刚刚获批上市，国人还处于一药难求的迫切阶段，我国的药企也加大了关于KRAS靶点的新药研发进程。
好消息是， 针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，一款国产新药物——D-1553已经正式开始招募患者了！希望参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。
可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括： Adagrasib(MRTX849) 、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。
KRAS新锐MRTX849瞄准多种实体瘤，疾病控制率高达96%
Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继AMG510之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。
1 非小细胞肺癌：疾病控制率高达96%！
51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中， 客观缓解率高达45％ ，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后， 肿瘤病灶缩小了30％以上，并且没有进展或扩散。
51名患者中的49例实现了部分（PR）或完全缓解（CR）或疾病稳定（SD）， 疾病控制率高达96％。
使用 adagrasib 治疗前后的患者 CT 扫描。黄色箭头标记主要肿瘤的位置。
2 结直肠癌：疾病控制率94%！
在可以评估的18名大肠癌患者中， 3例患者达到客观缓解，客观缓解率为17％，其中两例仍在接受治疗。
其中17例患者（94％）疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治疗。 18名患者中有10例已经接受了4个月以上的治疗。
3 其他实体肿瘤：疾病控制率100%
在可评估的其他实体瘤的6名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。
所有6名患者仍在接受治疗。 这意味着疾病控制率达到了100%！
疾病控制率达100%，Adagrasib联手K药斩获一线治疗肺癌硕果
Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继 Sotorasib 之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。
Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。今年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带 KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。
研究人员除了对Adagrasib作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。
11月8日，就在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂 adagrasib 与抗PD-1抗体 pembrolizumab （帕博利珠单抗）联用， 一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者 的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中， 这一组合疗法达到100%的疾病控制率（DCR） 。
在这项临床试验中，截至10月1日， 7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%， 在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。 7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92% 。 中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。 他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。
小编有话说
sotorasib（AMG510）的上市只是一个开始，医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药，针对SHP2的靶向药，针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药，针对KRAS降解的靶向药等。
此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！这说明，联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！
