胃癌是全球癌癥相關死亡的第四大原因，也是 中國第三大癌癥死亡原因 。然而，對於 占胃癌絕大多數的HER2陰性（約85%）患者 而言，過去10年來晚期疾病一線治療都鮮有進展，標準一線治療（鉑類和氟嘧啶聯合化療）後，患者中位總生存期僅為約11個月。
直到今年4月，晚期胃癌治療終於迎來首款一線免疫療法。美國FDA批準 重磅PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與化療聯用，一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部（GEJ）癌和食管腺癌 。腺癌是最常見（>90%）的胃癌和胃食管交界處癌的組織學類別，食管腺癌占全球食道癌的15%。
這一獲批主要是基於大型隨機3期臨床試驗CheckMate-649的證據。近日， 這項3期試驗結果在頂級醫學期刊【柳葉刀】主刊全文發表 ！經過同行評議的詳實數據再次表明， 在化療基礎上增添免疫療法，重新整理了這部份患者的生存期。
【柳葉刀】同期評論文章也指出，CheckMate-649是晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌治療的 重要裏程碑 。
截圖來源：The Lancet
此次發表的論文報告了CheckMate-649研究中Opdivo聯合化療與單獨化療的結果。這項3期試驗在全球29個國家招募既往未經治療、不可切除、非HER2陽性的胃、胃食管交界處或食管腺癌的成人（≥18歲）患者。 共有1581例患者1:1隨機分組接受了Opdivo聯合化療（789例）或單獨化療（792例） 。所采用的化療方案是現有標準治療，卡培他濱+奧沙利鉑，每3周一個周期；或亞葉酸、5 FU+奧沙利鉑，每2周一個周期。
試驗同時達到了總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的主要終點，而且不同細分人群的數據都振奮人心。
腫瘤樣本中PD-L1表達水平高（綜合陽性分數[CPS]≥5）的患者獲益最明顯。 在這些患者中，Opdivo聯合化療組死亡風險顯著降低 29% ，中位OS延長3.3個月（14.4個月vs 11.1個月）；疾病進展或死亡風險顯著降低 32% （中位PFS 7.7個月 vs 6.0個月）。 Opdivo聯合化療組的1年總生存率 （57% vs 46%） 和1年無進展生存率 （36% vs 22%） 都高於單獨化療組。
PD-L1表達陽性且CPS≥1同樣有獲益。 在這部份患者中，Opdivo聯合化療組死亡風險顯著降低 23% （中位OS 14.0個月vs 11.3個月）；疾病進展或死亡風險顯著降低 26% （中位PFS 7.5個月 vs 6.9個月）。Opdivo聯合化療組的1年總生存率（56% vs 47%）和1年無進展生存率（34% vs 22%）也更高。
即便不考慮PD-L1表達情況，在所有入組患者中，仍然能看到Opdivo聯合化療帶來的優勢！ Opdivo聯合化療組顯著降低死亡風險 20% （中位OS 13.8個月vs 11.6個月）；疾病進展或死亡風險顯著降低 23% （中位PFS 7.7個月 vs 6.9個月）。Opdivo聯合化療組的1年總生存率（55% vs 48%）和1年無進展生存率（33% vs 23%）更高。
在CPS≥5（A），CPS≥1（B）和所有患者中，Opdivo聯合化療都延長了總生存期
進一步分析表明，無論微衛星不穩定性狀態如何，Opdivo聯合化療都有生存獲益；大多數人口特征或疾病特征，都沒有影響Opdivo聯合化療帶來的生存期獲益。
無論PD-L1表達水平如何，Opdivo聯合化療也都帶來了更高的緩解率。
不同PD-L1表達水平的患者中，Opdivo聯合化療緩解率更高
研究沒有觀察到新的安全訊號。 在所有接受治療的患者中，Opdivo聯合化療組59%患者和單獨化療組44%患者出現3-4級治療相關不良事件。兩組最常見（≥25%）的任何級別治療相關不良事件是惡心、腹瀉和周圍神經病變。而且， 總體人群中兩組患者的健康相關生活質素均沒有受到影響。
論文指出， 在既往未經治療的晚期胃、胃食管交界處或食管腺癌患者中，相較於僅化療，Opdivo是第一個與化療聯用顯示出優異OS、PFS獲益和可接受安全性的PD-1抑制劑。 Opdivo聯合化療代表了這些患者的 新標準一線治療 。
值得關註的是，此前CheckMate-649中國亞組的主要結果也已公布， 中國患者同樣獲益！ 該治療方案在中國患者中的結果與CheckMate-649研究中的全球整體人群的結果一致。 【2021版CSCO胃癌診療指南】也已將該方案納入推薦，建議PD-L1 CPS≥5的HER2陰性胃癌患者，使用化療聯合Opdivo （1A類證據，Ⅰ級推薦）。
圖片來源：123RF
研究團隊也對比討論了其他免疫治療胃癌的試驗結果。在KEYNOTE-062研究中，針對晚期或復發性、PD-L1 CPS≥1以及PD-L1 CPS≥10的胃或胃食管結合部腺癌患者，Keytruda（Pembrolizumab）聯合化療與單獨化療相比都沒有顯著改善OS；在針對亞洲患者的 ATTRACTION-4研究中，一線治療晚期胃癌和胃食管交界處癌，Opdivo聯合化療顯著改善了PFS但未改善OS。研究團隊表示， 此次CheckMate-649和這兩項研究之間觀察到的療效差異可能是由於研究設計 （如統計考慮、生物標誌物選擇、患者群體、地理和治療方案） 和後續療法的差異 。
同期評論文章提到， 越來越多證據支持檢查點抑制劑在上消化道癌癥治療中的作用 。在食道癌中，Keytruda已獲得美國FDA批準用於CPS≥ 10的鱗癌二線治療，已在試驗中被證明與一線化療聯用可提高腺癌和鱗癌的存活率，Opdivo也已被FDA批準作為鱗癌二線治療，無論 PD-L1表達如何。在早期可治愈癌癥中，Opdivo新輔助治療食管和胃食管結合部癌患者也帶來無病生存期翻倍。
隨著CheckMate-649試驗的積極數據發表，晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌的治療方案中，免疫治療一線套用地位將進一步得到支持。期待隨著靶向療法和免疫療法的不斷進步，胃癌和相關上消化道癌癥患者能夠獲得更多、更好的治療選擇，延長生命。
參考資料
[1] Yelena Y Janjigian, et al., (2021). First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, DOI: https:// doi.org/10.1016/S0140-6 736(21) 00797-2
