益生菌降尿酸有什么好处？

2022-10-12亲子

一、肠道菌群直接参与高尿酸血症、痛风的发病过程

1. 肠道菌群通过调控嘌呤合成、尿酸代谢、尿酸排泄、慢行系统性炎症诱发高尿酸血症、痛风

发表于Scientific Reports的一项研究，通过 33 名健康人群和 35 名患病人群组成的 68 人队列，报道了痛风患者的肠道菌群在器官和功能结构上与健康人群高度不同， 发现肠道菌群通过对嘌呤代谢、尿酸代谢、诱发慢行系统性炎症的影响，导致嘌呤合成增多、尿酸代谢减弱，使血尿酸升高和痛风发作：

Guo Z, Zhang J, Wang Z, Ang KY, Huang S, Hou Q, Su X, Qiao J, Zheng Y, Wang L, Koh E, Danliang H, Xu J, Lee YK, Zhang H. Intestinal Microbiota Distinguish Gout Patients from Healthy Humans. Sci Rep. 2016 Feb 8;6:20602. doi: 10.1038/srep20602

痛风患者的肠道菌群 α 多样性与健康人群比较有显著降低。在属的水平上，痛风患者肠道中 Enterococcus,Escherichia / Shigella,Eubacterium,Paraprevotella 和 Caldimonas 等条件致病菌的相对含量明显偏高，而有益菌 Faecalibacterium ， Subdoligranulum ， Coprococcus ， Oscillibacter，Ruminococcus ， Odoribacter 和 Megamonas 的相对含量显著低于健康对照人群，这一菌群结构的变化会显著诱发人体的慢性系统性炎症

痛风患者在嘌呤、淀粉和蔗糖、鞘脂、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸、视黄醇、卟啉和叶绿素代谢上富集。在嘌呤代谢通路上，痛风患者富集了可将嘌呤降解为尿酸的黄嘌呤脱氢酶，而将尿酸降解为尿素的尿囊素酶被耗尽。因此，可能在痛风患者肠道菌群中，有大量嘌呤被降解为尿酸，而尿酸无法进一步降解为尿素，导致痛风患者尿酸异常积聚

Tiejuan S 等研究人员对 52 名男性(26 名健康对照和 26 名痛风患者)的粪便样本采用 1H NMR 波谱和 Illumina Miseq 测序技术进行分析， 发现肠道菌群通过调控嘌呤合成、尿酸排泄和炎症反应，诱发高尿酸血症、痛风

Shao T, Shao L, Li H, Xie Z, He Z, Wen C. Combined Signature of the Fecal Microbiome and Metabolome in Patients with Gout. Front Microbiol. 2017 Feb 21;8:268. doi: 10.3389/fmicb.2017.00268

在菌群结构方面：痛风组肠道菌群的 α 多样性指数低于健康对照组，痛风患者组的特征为： Bacteroides , Porphyromonadaceae Rhodococcus , Erysipelatoclostridium 和 Anaerolineaceae 等条件致病菌丰度提高

在肠道菌的代谢物方面：痛风患者组的脂多糖、丙氨酸、甘氨酸、牛磺酸、琥珀酸、乙酸、a-葡萄糖、b-葡萄糖和a-木糖浓度显著升高，而缬氨酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸和a-酮异丙酸盐浓度显著降低，影响嘌呤的合成、尿酸的排泄和机体系统性炎症

2. 高尿酸血症、痛风会使肠道菌群结构进一步紊乱，加剧高尿酸血症、痛风的恶化

Song S 等研究人员发现，在尿酸氧化酶缺陷型的原发性高尿酸血症小鼠模型（Uox-KO）中，肠道菌群结构存在着显著变化：与野生型小鼠（WT）相比，Uox-KO 小鼠 Firmicutes 增加，Verrucomicrobiotes(门)相对丰度降低。LefSe分析显示，在WT小鼠中 Akkermansia、Butyricicocaceae_ucg -009、Ruminococcus、Helicobacter 等属均存在过量表达。相比之下，在 Uox-KO 小鼠中，Anaerotruncus 属、Anaeroplasma 属、Lachnospiraceae_ASF356 属、Eubacterium_ventriosum 属、Ileibacterium 属、Lachnospiraceae_UCG- 001 属、Mucispirillum 属和 Roseburia 属富集，其中大部分属于厚壁菌门。Spearman相关分析进一步表明，在WT小鼠中过表达的 Akkermansia 和 Butyricicoccaceae_UCG-009 的丰度与体重呈正相关，与血尿酸呈负相关。相反，Uox-KO小鼠中富集的细菌，特别是厚壁菌门细菌，与血尿酸和反应肾功能的血肌酐呈正相关

Song S, Lou Y, Mao Y, Wen X, Fan M, He Z, Shen Y, Wen C, Shao T. Alteration of Gut Microbiome and Correlated Amino Acid Metabolism Contribute to Hyperuricemia and Tp7-Driven Inflammation in Uox -KO Mice. Front Immunol. 2022 Feb 7;13:804306. doi: 10.3389/fimmu.2022.804306

3. 降低血尿酸、缓解痛风可以改善肠道菌群结构

Chu Y 等研究人员对 102 名痛风患者和 86 名健康对照组的 307 份粪便样本进行了宏基因组分析，对降尿酸药物和缓解痛风急性发作的消炎止痛药物干预前及干预后 2 周(2W, n = 61)、4 周(4W, n = 38)和 24 周(24W, n = 7)的肠道微生物群动态急性了详细分析：

与基线相比，在 24W 时，22种细菌的丰度下降，其中包括 9 种痛风富含的细菌。而 8 种细菌丰度上升，包括 2 种健康人富含的细菌。

功能上，痛风患者与健康组相比，在基线时发生显著改变的 10 个 KEGG 通路在 24W 时出现了显著的逆转趋势。结果表明，降尿酸和抗炎药物在治疗24周时可部分恢复肠道微生物。

治疗痛风的药物，包括苯溴马龙、别嘌呤醇、秋水仙碱、塞来昔布和依托昔布，已通过单药抑制实验证明可影响体外肠道细菌生长

Chu Y, Sun S, Huang Y, Gao Q, Xie X, Wang P, Li J, Liang L, He X, Jiang Y, Wang M, Yang J, Chen X, Zhou C, Zhao Y, Ding F, Zhang Y, Wu X, Bai X, Wu J, Wei X, Chen X, Yue Z, Fang X, Huang Q, Wang Z, Huang R. Metagenomic analysis revealed the potential role of gut microbiome in gout. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021 Aug 9;7(1):66. doi: 10.1038/s41522-021-00235-2

4. 改善肠道菌群结构可以降低血尿酸

Bian M 等研究人员发现通过益生元（菊苣根提取的菊粉）改善肠道菌群结构可以显著降低血尿酸：

16S rRNA测序分析发现菊粉通过增加益生菌群(双歧杆菌，丹毒杆菌科)和减少致病菌群(幽门杆菌科)来恢复肠道微生物群

菊粉通过改善肠道屏障，下调血清 LPS 和 TLR4/NF-κB 炎症通路，从而降低 LPS/TLR4 轴炎症反应，缓解机体系统性炎症，从而降低内源性尿酸的合成和促进肾脏尿酸的排泄

Bian M, et al. Chicory ameliorates hyperuricemia via modulating gut microbiota and alleviating LPS/TLR4 axis in quail. Biomed Pharmacother. 2020 Nov;131:110719

二、肠道菌群是治疗高尿酸血症、痛风的理想靶点

1. 肠道菌群结构的紊乱与高尿酸血症、痛风形成了一个恶性循环

肠道菌群结构紊乱使嘌呤代谢为尿酸的能力增强、尿酸进一步被肠道微生物降解的能力减弱、诱发慢性系统性炎症使内源性尿酸合成增多和尿酸排泄减少

高尿酸血症、痛风会诱使肠道菌群结构进一步紊乱

2. 打破「肠道菌群紊乱↔高尿酸血症、痛风」恶性循环的任何一个环节，就可以降尿酸、治疗痛风。若能实现益生菌在肠道的终生定植，可以让患者摆脱终生治疗，实现高尿酸血症、痛风的根治

目前的研究已经证实，通过益生菌、益生元可以通过如下机制降低血尿酸：

降解外源性嘌呤，减少其被人体吸收、代谢为尿酸

降解内毒素，缓解其入血诱发慢性系统性炎症，减少内源性尿酸的合成

降解肠腔中的尿酸，促进尿酸的肠道排泄，从而降低血尿酸

益生菌或改善后的肠道菌群代谢产物对黄嘌呤氧化酶具有抑制作用，减少尿酸合成，降低血尿酸

益生菌或改善后的肠道菌群代谢产物对尿酸转运子的表达和活性具有调控作用，促进尿酸的排泄，降低血尿酸

三、基础研究、临床研究证实部分益生菌可以降低血尿酸、治疗痛风

1. 最早被验证具有降尿酸能力的益生菌是格氏乳酸杆菌PA-3，但是其仅通过降解外源性嘌呤来降低血尿酸，降尿酸能力有限

Kurajoh M, et al. Yogurt containing Lactobacillus gasseri PA-3 alleviates increases in serum uric acid concentration induced by purine ingestion: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Gout & Nucleic Acid Metabolism, 2018.

Masafumi Kurajoh 等研究人员通过随机、双盲、安慰剂对照的交叉临床研究验证其降尿酸能力，发现：与对照组相比，摄入格氏乳酸杆菌 PA-3 和高嘌呤食物后血尿酸浓度的增加幅度明显较小，特别是在 30 分钟(P=0.033)和 60 分钟(P=0.028)内。此外，从基线到 150 分钟，格氏乳酸杆菌PA-3 组血尿酸变化曲线下面积也显著低于对照组(P=0.041)。

即格氏乳酸杆菌 PA-3 可以显著抑制外源性嘌呤升高血尿酸

2. 越来越多的研究发现一些益生菌可以通过改善肠道微生态、降解外源性嘌呤、抑制黄嘌呤氧化酶活性、降解肠道尿酸、缓解慢行系统性炎症，降低血尿酸、治疗痛风