後浪森林研究室|三文
統籌、編輯|許佳維
「GSK是僅次於默沙東研發出HPV的企業，然而很奇怪，GSK在研發出2價HPV後，再未繼續在這條賽道深度開發，制藥界很多人一直對此表示不解。或許從此次與萬泰生物終止HPV9-AS04中能發現一些端倪。」
萬泰生物披露，市值816億美元的英國制藥巨頭葛蘭素史克（「GSK」）終止了與萬泰生物HPV9-AS04候選疫苗開發和商業化合作。
這讓外界大感意外。
因為萬泰生物HPV9已無限接近成功，萬泰生物的大腸桿菌與GSK的佐劑相結合，不是最佳結合的探索嗎?而且，GSK此次終止，亦意味著其四年前累積支付的2200萬歐元（約1.697億元人民幣）將像泡沫一樣消失毫無成果。
溯源：這筆約10億元人民幣交易的意圖
追溯至2019年9月，萬泰滄海與GSK簽署了【關於新一代宮頸癌疫苗的開發和商業化的合作協定】，約定基於萬泰滄海的大腸桿菌原核表達疫苗抗原技術和GSK的佐劑技術合作開發新一代宮頸癌疫苗，即「HPV9-AS04候選疫苗」。
HPV9-AS04候選疫苗抗原由萬泰滄海負責在國內生產，GSK則負責在海外進行疫苗佐劑及成品疫苗的開發及生產。
【合作協定】約定，在新一代宮頸癌疫苗開發階段，GSK將根據合作計劃及進展向萬泰滄海分階段支付共計1.34億歐元裏程碑款（約合10億元人民幣）。商業化後，萬泰滄海還將獲得GSK銷售疫苗區域內所發生凈銷售額7%的特許費。同時，作為GSK在中國和其他潛在利益國家經銷商，萬泰滄海也將獲得獨家商業權利。
2021年6月，萬泰生物披露了新的合作進展，萬泰滄海與GSK的合作已達成第二個裏程碑節點，即GSK應在收到萬泰滄海生產供應的臨床抗原材料，並完成放行後向萬泰滄海支付1100萬歐元的第二筆裏程碑款項。時年6月23日，萬泰滄海已收到約合8468.24萬元人民幣。
這距離達成首個裏程碑節點還不到兩年。此前2019年11月，萬泰滄海收到GSK支付的首期裏程碑款1100萬歐元約合8500萬元人民幣。
分手條件：HPV9-AS04候選疫苗不再繼續，萬泰獲九價HPV全球完整商業化權利
達成第二個裏程碑節點後，雙方繼續推進HPV9-AS04候選疫苗，目前正在進行II期臨床試驗。
不過2024年7月20日，GSK與萬泰滄海簽訂【合作協定】終止函，雙方決定不再繼續【合作協定】項下HPV9-AS04候選疫苗的開發和商業化合作。
雙方將終止任何未履行的承諾，並停止開展與疫苗相關的任何活動；銷毀或返還由另一方提供的與合作協定有關的物料和保密資訊，落實合作協定項下關於保密和共有知識產權的持續性義務。
【合作協定】終止後，萬泰滄海將不再具有HPV9-AS04候選疫苗在中國和部份其他國家/地區的獨家代理權，不再會收到【合作協定】項下約定的其他裏程碑款及銷售提成。
根據7月22日晚萬泰生物公告，【合作協定】終止的後續工作不會產生重大費用支出，亦不會產生重大資產減值。GSK已向萬泰滄海支付的兩筆裏程碑款合計2200萬歐元也不會因為【合作協定】終止而退還，【合作協定】終止不會影響萬泰滄海已確認的收入。
萬泰生物進一步說明，萬泰滄海與廈門大學合作研發的九價HPV 疫苗同【合作協定】中的HPV9-AS04候選疫苗屬於兩種完全不同的疫苗產品。【合作協定】終止後，萬泰滄海將不再受限於【合作協定】的限制，萬泰滄海與廈門大學合作研發的九價HPV 疫苗能夠獲得全球範圍內的完整商業化權利。
目前，萬泰滄海與廈門大學合作研發的九價HPV疫苗的臨床申報工作仍在有序進行中，不會受到【合作協定】終止的影響。
疑惑：GSK在2009年研發出HPV2後，為什麽未再繼續研發更高價型HPV?
葛蘭素史克是全球最早上市HPV疫苗企業之一，僅比默沙東HPV4美國FDA批準時間2006年晚三年，為2價，技術路線是昆蟲細胞表達（Baculovirus/insect cell）。源於粉紋夜蛾的Hi-5 Rix4446細胞中表達而獲得。
HPV疫苗全球目前有四條技術路線：即默沙東是釀酒酵母，GSK是昆蟲細胞，萬泰生物是大腸桿菌，沃森生物是畢赤酵母。
GSK技術路線使用的桿狀病毒（Baculovirus,BV）轉染昆蟲細胞生產L1 VLP，重組BV具有一定免疫原性，會誘導先天免疫反應，因此需要充分去除重組BV和細胞DNA等雜質，生產系統相對復雜。
而萬泰生物遲到了16年研發成功的HPV2大腸桿菌抗原技術，結合了新型佐劑系統，利用大桿菌繁殖能力強、蛋白表達水平高的特點，獲得了成功。而正因其結合「新型佐劑系統」與將佐劑套用於疫苗已有百年歷史的GSK優勢不謀而合，如何將佐劑套用於更高價型的HPV疫苗，是GSK探索的重要方向。
GSK的HPV2「希瑞適」是全球目前唯一采用創新佐劑系統的HPV疫苗，為AS04佐劑。這種創新佐劑系統的MPL增強免疫應答機制獲得2011年諾貝爾生理學或醫學獎。
佐劑系統是兩種或兩種以上佐劑（如免疫增強劑）的組合，利用不同成分的協同作用以增強機體免疫系統對接種疫苗的反應，其作用從簡單的免疫反應增強到影響免疫反應的質素，為接種者提供高效和持久的保護。
研究顯示，套用與希瑞適相同的創新佐劑系統，可以誘導產生相較自然免疫以及相同抗原、鋁鹽佐劑的HPV疫苗更高的免疫反應，從而提供更強、更持久的保護。
正因GSK佐劑的重大優勢，雙方在2019年達成了HPV9-AS04合作計劃。我們沒有獲得任何關於雙方在合作遇到的問題，以及雙方解除合作的內在原因。只合理地懷疑，AS04佐劑極可能在更多價型的套用上沒有達到預期效果，或者GSK增加AS04佐劑成分對HPV接近100%的保護率並沒有開創性意義。
HPV競爭格局是雙方解除的原因嗎?
2024年4月10日，萬泰生物披露了九價HPV疫苗III期臨床試驗揭盲結果。 III期臨床試驗共設定12次訪視（V1-V12訪視），截至V8訪視標本檢測結束，主要分析數據集中已累積到方案預定的12月持續性感染終點事件數，隨著數據清理、盲態數據稽核會、數據庫釘選及揭盲等工作的完成，收到了第三方統計公司交付的主要數據初步分析結果，主要結果符合預期。
九價HPV疫苗III期臨床試驗後續仍需按方案設計繼續開展對CIN2+等組織病理學終點事件的監測，直至累積至方案預定的組織病理學終點事件數或完成全部12次訪視工作。
2024年5月28日，萬泰生物在上證e互動平台表示，九價HPV疫苗V9訪視正在進行中，上市申報按計劃推進中。
全球目前僅有默沙東HPV9疫苗銷售，中國市場由智飛生物代理。
2023年1月，默沙東與智飛再次簽訂【供應、經銷與共同推廣協定】，智飛將按照約定向默沙東持續采購HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗等協定產品，協定產品合計基礎采購金額超過1000億元。這裏邊單是HPV疫苗的基礎采購金額就達979.57億元。
市場普遍分析，HPV9在接下來的市場競爭將會非常激烈，是否會進入集采?是否會像HPV2一樣無底線的價格戰?尚難預料，但激烈競爭一定會發生。
2021年3月，在萬泰與默沙東 9價HPV疫苗 頭 對頭實驗中，244人註射了萬泰9價，243人註射默沙東9價疫苗。其中還提到了在2022年還會開始對27-45歲人群的對照試驗。
疫苗結果顯示：萬泰和默沙東的9價疫苗全部實作了100%抗體陽轉率，在抗體濃度水平上互有差異。某ws的疫苗為4個抗體100%陽轉率，4個抗體99%陽轉率，和1個抗體91%陽轉率。
萬泰疫苗在HPV11、16、18、33型的抗體濃度略低於默沙東，其中HPV16型、33型基本一致，18型相差較大。在HPV6、31、45、52、58型的抗體濃度高於默沙東。與默沙東9價疫苗相比，萬泰疫苗的血清陽轉率符合非劣標準。簡單來講，兩個疫苗在對抗不同HPV病毒上各有千秋，但是在對抗最重要的HPV16型上，效力一致。
在對抗HPV18型病毒上，萬泰疫苗稍遜色於默沙東9價疫苗。但是，萬泰生物9價疫苗在HPV16、18型的抗原水平，比萬泰的2價疫苗還要高出20ug。
除了萬泰生物外，康樂衛士、上海澤潤、上海博唯、瑞科生物、怡道生物均有在研九價HPV疫苗。這裏邊上海博唯進展最快，其九價HPV（女性適應癥）2020年4月就已進入III期臨床，較萬泰還要早5個月，但由於博唯未開展HPV2研發，而缺少低價型臨床而未被納入優先序列。2022年9月博唯還開啟了九價HPV（男性適應癥）Ⅰ期臨床。
康樂衛士緊隨博唯、萬泰其後，於2020年12月進入III期臨床。瑞科生物、上海澤潤則相對較晚，分別於2021年6月、2022年9月進入III期臨床。
這還僅是九價HPV層面的競爭格局。值得註意的是，有4款更高價的HPV疫苗也已在路上。其中，成都生物制品研究所研發的11價HPV疫苗已於2022年6月進入Ⅲ期臨床，神州細胞自研的全球首個14價HPV疫苗SCT1000也已於2023年8月啟動Ⅲ期臨床。
這就是HPV將來面對的競爭格局。
