冬天的你是不是特別容易感到情緒低落？特別是一起床發現是個冷風颼颼的陰天，亦或是下午四五點就早早暗下來的天空，似乎自己的心情也跟著沈甸甸的，對什麽都提不起興趣......
這種感覺並不是個例。事實上，我們的許多生理過程和疾病都呈現出節律性變化，這其中也包括一些精神疾病，例如躁郁癥、抑郁癥等等。 這種季節性情感障礙（Seasonal Affective Disorder, SAD）經常發生在秋冬季節，因此也被人們稱作「冬季憂郁癥」。
大多數SAD患者在一年中的大部份時間裏都能維持良好的心理健康，但在特定季節會經歷抑郁癥狀，從輕微的心情不佳到嚴重的情緒低落，甚至可能導致社交功能和工作能力的喪失，或產生自殺風險。
盡管SAD的概念早在四十年前就被提出並定義，但其確切的病理機制仍然有待深入探究。
近日， 華中科技大學生命科學與技術學院張珞穎教授團隊 在【Nature Metabolism】雜誌上發表了題為「Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signaling」的文章。科學家們發現， 人類生物鐘基因 PERIOD3 的一種變異（ PER3-P415A/p17R ）在模 擬冬季日照減少的情況下，會增加一種壓力激素——糖皮質激素的分泌，從而導致類似抑郁的行為。 這項研究不僅解開了冬季抑郁癥潛在的病理基礎，還提供了關於情緒如何受季節影響的重要線索。
研究團隊在之前的研究中發現， 在一個遺傳家系中，攜帶 PER3-P415A/p17R 突變的人群更易患冬季抑郁癥。 為了進一步探索這一現象，他們建立了基因改造小鼠模型，這些小鼠分別攜帶正常人類PER3基因（PER3-WT）和兩種突變基因（PER3-P415A 和 p17R）。
研究團隊首先讓這些小鼠生活在 模擬冬季日照條件的環境 中，即每天只有4小時的光照和20小時的黑暗（4L20D），並觀察它們的行為。結果發現， 攜帶 PER3-P415A 和 p17R 突變的小鼠表現出明顯的抑郁樣行為 ，如在尾懸掛測試和強迫遊泳測試中不動的時間延長。而在正常的晝夜等長光照條件下（每天12小時光照和12小時黑暗，12L12D），這些小鼠則沒有表現出異常行為。這些結果有力地說明了 P415A和p17R可能就是冬季抑郁癥的致病原因。
為了理解為什麽PER3基因突變（PER3-P415A 和 p17R）的小鼠更容易感到壓力，研究人員檢視了它們體內的 皮質酮水平 ——這是一種 與壓力相關的激素 。他們發現，在模擬冬季短日照的情況下，這些小鼠的皮質酮水平比正常小鼠高得多。
為了測試高皮質酮是否導致了抑郁行為，研究人員給小鼠註射了一種名為 米非司酮 的藥物，它能阻止皮質酮的作用。結果，攜帶突變的小鼠不再表現出那麽多抑郁行為，而正常小鼠則沒有明顯變化。此外，當透過手術移除小鼠的 腎上腺 ——這個產生皮質酮的器官後，小鼠之間的行為差異和皮質酮水平差異都消失了。
接下來，研究者們想了解為何這些小鼠的皮質酮水平會升高。眾所周知，大腦腦下垂體分泌的促腎上腺皮質激素（ACTH）可以刺激腎上腺制造皮質酮。但研究人員檢查後發現， 突變小鼠的ACTH水平並沒有增加。 這表明 突變可能直接增強了小鼠腎上腺制造或釋放皮質酮的能力！
為了驗證這一點，研究人員在實驗室中用ACTH刺激了正常小鼠和突變小鼠的腎上腺細胞，並測量了皮質酮的產量。結果顯示， 突變小鼠的腎上腺在受到ACTH刺激時產生了更多的皮質酮，這表明突變確實提高了腎上腺對ACTH的反應。
最後，透過基因工程技術制，研究人員制造了一種特殊的小鼠——這種小鼠只在腎上腺中表達PER3突變。這些小鼠在模擬冬季日照條件下表現出了更多的抑郁行為和更高的皮質酮水平，但在正常的光照條件下則表現正常。這一系列實驗表明， PER3 基因突變透過增強腎上腺制造皮質酮的能力，導致了類似冬季抑郁癥的行為。
那過量的皮質酮又是如何導致抑郁情緒的呢？
過去的研究已經發現， 糖皮質激素訊號能夠抑制大腦中縫背核（DRN）區域的色胺酸羥化酶-2（ Tpp ）的生成。 Tpp是一種重要的酶，它在制造5-羥色胺（5-HT，也就是血清素）的過程中起著關鍵作用。
研究人員註意到， 攜帶 PER3 基因突變的小鼠體內 Tpp 的數量減少了。 為了驗證高皮質酮是否導致了Tpp的減少，研究人員給這些小鼠註射了一種叫米非司酮的藥物，它能阻止皮質酮的作用。結果發現，這種藥物能夠恢復突變小鼠體內的Tpp水平，而對正常小鼠沒有顯著影響。這表明， 是高皮質酮水平導致了 Tpp 的減少。
另一方面，當研究人員直接向正常小鼠的大腦中與情緒調節有關的區域註入一種類似皮質酮的物質（地塞米松），他們觀察到Tpp水平下降，並且小鼠表現出更多的抑郁行為。但是，當他們在突變小鼠中增加Tpp的數量時，小鼠的抑郁癥狀得到了改善。
小結
這項研究表明， PER3 基因突變和冬季抑郁癥之間存在直接聯系，並揭示了皮質酮在情緒調節中的重要作用。 這些發現幫助我們理解季節變化如何影響情緒，並為開發新的治療季節性情感障礙（SAD）的方法提供了線索。透過調整皮質酮的影響或增強血清素的功能，未來可能會有更有效的治療方法來幫助人們擺脫冬季的情緒低落。
參考文獻：
Gao Q, Tang Z, Wang H, Yamazaki M, Jiang J, Fu YH, Ptacek LJ, Zhang L. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab. 2024 Nov 11. doi: 10.1038/s42255-024-01163-z. Epub ahead of print. PMID: 39528818.
