為什麽蛇要把腿前進演化掉，用肚子行走？

全文約2000字。多圖，請註意流量。

1. 引子
2. 什麽是蛇
3. 蛇的祖先大機率是啥樣？
4. 基因的力量

蛇是從一個有腿的祖先那兒演化來的。

腿演著演著就沒了。其實沒啥稀奇的，這樣的事情還獨立發生了不止一次（見上圖紫色標記處）。此處隱藏著一個問題，見文末。

這麽重要的東西，怎麽能說沒就沒呢？其實動物界就是這麽隨心所欲。連體腔都能說沒就沒，說有就有。

為什麽要，是一個對著答案想問題的思路。如果拋開答案，你會發現這完全是一個開放性的問題，解決方案千千萬。然而歷史是唯一的。我們用形態、分子、生物學，各種各樣的手段做系統發育，就是為了無限逼近這個唯一的歷史。

那麽問題來了，既然腿說沒就沒了，說有又可以有。為什麽祖先就一定是個有腿的？

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要回答這個問題，首先要弄清楚的一點就是，什麽是蛇。也就是說，當我們在說祖先時，我們說的是演化樹上的哪一個結點？這個問題，並沒有想象中那麽容易回答。就好像我們都認識鳥，但如果算上恐龍，你真的知道什麽是鳥嗎？

讓我們從高級階元的祖先說起。

爬行綱（reptiles）被認為是一個並系群，分為鱷形目、龜鱉目和有鱗目 ^[1] 。好在有鱗類（Squamata）是單系的 ^[2] ，全球包括一萬多種 ^[3] 。中國截至到2015年，統計有23科113屬428種 ^[1] 。傳統認為可以分為鬣蜥–硬舌類 (Iguania-Scleroglossa) 、壁虎類 (Gekkota) 、石龍子類別 (Scincomorpha) 、蛇蜥類 (Anguimorpha) 、蚓蜥類 (Amphisbaenia) 、蜥蜴類 (Lacertoidea) 、蛇類 (Serpentes) 和其他總科 。

如圖可見，有鱗目對於腿的態度，是多麽的任性。此處鄭重感謝茜茜的評論！

接下來，我們就只需要關心 蛇亞目（Serpentes） 。畢竟題主問的是蛇。也就是說圖1中那個叫脆蛇的，已經不在我們的討論範圍之內了。

退場之前的福利：脆蛇蜥屬（ Dopasia ）屬於有鱗目（Squamata）蜥蜴亞目（Lacertilia）蛇蜥科（Anguidae）。中國分布有3種 ^[1] 。

所以蛇到底是什麽，需要一個更細節的演化樹。

上圖中綠色字型和框框內的 盲蛇（Typhlopidae） ，實在太像蚯蚓。真的不想把它視為蛇，但它妥妥的屬於蛇亞目 盲蛇下目（Scolecophidia） ，除了它以外的所有現生蛇，被認為是 真蛇下目（Alethinophidia） 。如果我們就把這兩個現生類群看作蛇的話，那麽它們的最近共同祖先（the most recent common ancestor, MRCA）應該是圈圈3。我們想知道它到底有沒有腿。

但是，如果加上化石類群的話，其實我們應該討論圈圈2，它到底有沒有腿。正如你已經看到的那樣，圈圈2的一個分支是滄龍（Mosasauridae），這個海洋中的霸主，是有腿的。

就算我們硬是不願意搭理圈圈2，堅持只關心圈圈3。我們怎麽才能得到一個確切的答案，確認圈圈3有或者沒有腿呢？

這需要我們跳出物理學的簡單歸納思路，直面 生物學的復雜性 。（請允許我在這裏插播一則廣告，因為這本書裏用物理學家眼中的奶牛，來說明物理學思維和生物學思維的差別，實在太經典了）

直面復雜性。也就是說，我們面對的不是一個祖先，而是一群祖先，以及多種可能的祖先狀態。正如上圖繪制的連續譜，展示了祖先圈圈2演化成祖先圈圈3的這一過程。彩色的點代表著不同的生態席位，紅色方形和圓形代表不同的類群。而字母a到f代表著身體的各種形狀：a、一個典型的蜥蜴狀身體；b、前肢減少；C，縮小的前肢和細長的身體；D，沒有前肢，後肢縮小，身體細長；E，沒有四肢，身體細長；F，無腿的蛇形身體 ^[4] 。

至少從上圖來看，祖先圈圈3大機率是一個沒有四肢的蛇。

蛇的身體到底是怎麽變來變去的呢？Hox基因是如何發揮作用的呢？

不得不說，生活在當下，真的挺幸福。

一群又一群科學家，不僅將熱乎乎的知識奉上，還順便把枯燥艱澀的文字，美化成你我都願意看到的樣子 ^[5] 。

2016年科學家們釘選了一個調控序列，並對這一段序列進行了分子和功能演化的研究，探討這段序列在肢的遺失過程中可能扮演著怎樣的角色。

這段序列的名字叫做ZRS（Zone of Regulatory Sequence，也叫MFCS1），是一個和肢體相關的強化子（Limb Enhancer），它能特異性增強Shh基因（Sonic hedgehog）。在肢體發育過程中，這個強化子在肢芽中表現活躍。如果它出現突變，就可能產生畸性。

可想而知，這段序列得有多麽保守。正如下圖灰色的樂高插板（比對序列），在人、牛、海豚等不少動物中，這段序列都一模一樣。而位於下方的蛇（名字被高光加持的6條序列），肉眼可見的出現了白色斑點，也就是堿基變化了。還有條蛇甚至，空了。

怎麽做？

首先看序列變化，並用數學的語言來描述這種變化。 研究者們對六個蛇的基因組草圖進行了分析。這六種蛇，分別代表了不同的體型，有殘留帶骨的（vestigial pelvic girdle），後肢不完全的（rudimentary hindlimb），如上圖藍色框框內。也有四種完全沒有肢骨的蛇。樹圖上展示了演化速度是如何在沒有肢的蛇（紫色加持）中，變成了高速的火紅色。說明， 不僅不一樣，而且是非常不一樣。

接下來要說明這些變化真的會有用。 團隊在大自然實驗室中，找了16種動物，釘選它們的這一段直系同源基因（orthologs）。發現大多都穩定的和肢體表達有聯系，但在蛇當中（藍色和紫色豎線對應的種類），多少都出現了異常， 看來真的和功能相關。

實驗驗證階段： 敲掉它，再裝上它。 看看是不是真的像我們在大自然實驗室中看到的那樣，序列的變化對應功能的改變。 結果是：是。

完美。

那麽科學家是怎麽在這麽多基因中釘選ZRS的？感覺像泄題了，有沒有。

因為前人，成功過，失敗過的，那些研究 ^{[6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]} （等等等等，此處省略至少一萬字）。

綜上，科學家推測，蛇在從有一點殘留的後肢向完全沒有後肢的變化過程中，有一個強化子逐漸失去了其該有的功能。他們確定了導致這一功能性退化的核苷酸變異區域。接著在小鼠模型上，驗證這一小段變化真的和後肢的有無 是相關的 。

至此，人類的知識域，又戳出去一點點。

值此畢業之際，謹以此文獻給天臨三年的學子們。科研確實需要「 過 」，需要不斷地超 過 人類認知的局限，還需要不斷地超 過 自己。

彩蛋

參考

1. ^ ^{a b c} 蔡波,王躍招,陳躍英,李家堂.中國爬行綱動物分類厘定[J].生物多樣性,2015,23(03):365-382.
2. ^ Pyron RA, Burbrink FT, Wiens JJ. A phylogeny and revised classification of Squamata, including 4161 species of lizards and snakes. BMC Evol Biol. 2013 Apr 29;13:93. doi: 10.1186/1471-2148-13-93. PMID: 23627680; PMCID: PMC3682911.
3. ^ THE REPTILE DATABASE http://www.reptile-database.org
4. ^ Da Silva, F.O., Fabre, AC., Savriama, Y. et al. The ecological origins of snakes as revealed by skull evolution. Nat Commun 9, 376 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-017-02788-3
5. ^ Kvon et al., 2016. Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution. Cell. 633-642.
6. ^ Di-Poï, N. et al. Changes in Hox genes’ structure and function during the evolution of the squamate body plan. Nature 464, 9 9–103 (2010).
7. ^ Müller, J. et al. Homeotic effects, somitogenesis and the evolution of vertebral numbers in recent and fossil amniotes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 2118–2123 (2010).
8. ^ Head, J. J. & Polly, P. D. Evolution of the snake body form reveals homoplasy in amniote Hox gene function. Nature 520, 8 6–89 (2015).
9. ^ Wilson, J. A., Mohabey, D. M., Peters, S. E. & Head, J. J. Predation upon hatchling dinosaurs by a new snake from the late Cretaceous of India. PLoS Biol. 8, e1000322 (2010).
10. ^ Leal, F. & Cohn, M. J. Loss and re-emergence of legs in snakes by modular evolution of Sonic hedgehog and HOXD enhancers. Curr. Biol. 26, 2966–2973 (2016).
11. ^ Lee, M. S., Bell, G. L. & Caldwell, M. W. The origin of snake feeding. Nature 400, 655–659 (1999).
12. ^ Rieppel, O. A review of the origin of snakes. Evol. Biol. 22, 3 7–130 (1988).