再生材料的「新星」：細胞外基質

生物醫用材料的發展歷程，經歷了三次變遷與飛躍。第一次飛躍是在20 世紀 60 年代，「生物惰性」材料第一次套用於人體，支撐組織的再生，重建受損的組織連結。金屬、陶瓷、玻璃材等都是這一代材料中的代表。第二次飛躍在20 世紀 80 年代，生物活性材料應運而生。相比第一代，生物活性材料不僅能夠提供結構支持作用，還能夠引發組織的生理反應，促進基體的自修復。羥基磷灰石、生物活性玻璃等都是其中的佼佼者。而第三次飛躍則是將生物活性和可降解材料概念結合起來。 第三代再生材料可在分子水平上啟用基因、刺激細胞增殖、誘導其組織分化進而構築成新的組織和器官。 負載種子細胞的組織工程支架、脫細胞基質等兼具活性與降解性，在臨床中有著最佳的再生效果。

蟄伏已久的「完美」再生材料：細胞外基質

評價三代材料的一個標準就是：能不能實作細胞外基質的重建 。為何細胞外基質是再生材料如此關註的點？ 因為細胞外基質不僅僅只是為組織和機體提供力學支持和物理強度，還對後續細胞黏附、擴散、移行等產生深遠的影響。 尤其是創面修復、美容護膚領域，整個組織再生的過程是動態變化的。再生材料需要參與到整個胞外基質的重建過程中，與機體互相協作，共同介導組織修復。既然細胞外基質如此優秀，為何不直接使用其作為再生材料呢？很遺憾的是，過去的技術難以實作規模化的細胞外基質生產，同時批次與批次之間的差異大，在功能上也無法完美還原細胞外基質的生物學特性。最早時，采用動物源提取的工藝來制備細胞外基質，但存在安全性上的潛在風險；後來，則采用原核和真核生物表達的方式制備基質材料，但同樣產量低、功能還原度差。上述諸多問題限制了其套用，讓細胞外基質這一如此優秀的再生材料一直都沒有機會展現其自身的實力。

不過，近年來生物技術和材料技術的發展，使得細胞外基質的制備有所突破。國外有美國默克旗下的SIGMA，具有細胞外基質水凝膠的生產能力；而國內目前也有美柏生物，利用人源間充質幹細胞做為表達載體，規模化生產細胞外基質材料。一方面保持了胞外基質的生物學效能，令其最大程度貼近人體微環境；另一方面也解決了批次差異、安全性、低產量等諸多問題。

目前，作為一種高效能的再生材料，細胞外基質在組織修復領域廣受關註。細胞外基質能夠作為組織工程支架負載多種藥物、活性因子、幹細胞，大大加速缺損部位的修復速度和修復效果。其中部份成果已經開始了臨床研究。同時，細胞外基質也可以進一步與聚合物材料結合並進行表面修飾，從而對力學效能、生物學效能和免疫效能進行可控的調節。這類基於細胞外基質的智慧響應性再生材料，正是目前學術界的研究熱點之一。此外，在醫美界，細胞外基質同樣受到了廣泛的關註。近幾年的美沃斯論壇（醫美領域的高規格大會）中，細胞外基質一直都沒有缺席。我們知道衰老的根本原因，就在於皮膚中細胞外基質結構變化、含量降低，功能改變，因而無法起到支撐作用。從外觀看，皮膚上就出現了皺紋、松弛。相比於傳統的填充材料，細胞外基質不僅安全性高、化石相容性好；同時，細胞外基質還具有高生物活性，能刺激自體組織的再生。可以直觀地感受到，沈寂多年後，細胞外基質正越來越活躍於各種套用中，這一材料最好的時代或許已經到來了。

細胞外基質到底是什麽？

說了半天細胞外基質的好，那到底什麽才是細胞外基質？

科學家們認為， 細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是由組織中的細胞所分泌並停留於細胞外的一類產物。 大量研究表明， 細胞外基質可以針對生物體內的微環境的變化而產生動態響應，影響細胞的行為，並維持著生物體內各組織的穩態。

尤其值得註意的是，細胞外基質被定義為所有細胞所分泌的在細胞之外的分子。 這表明，細胞外基質的 組成是多元的 ，包括生長因子、細胞因子和細胞黏附因子等。其中，備受科學家們關註的是組成組織特異性細胞外的大分子。由於各類組織其形態和功能的差異，細胞外基質的組成也具有很大差異。但是，從總體水平而言，細胞外基質主要由兩大類大分子組成：纖維蛋白(包括膠原蛋白和彈性蛋白)和糖蛋白(包括纖連蛋白、蛋白多糖和層粘連蛋白)。

細胞外基質中的重要蛋白

首先來說說膠原蛋白。膠原蛋白是細胞外基質中最主要的蛋白質，也是與美容護膚、組織再生關系最為緊密的成分。一方面膠原蛋白組成纖維，從而構成細胞外基質的三維結構，為細胞提供生存空間，支撐組織的生理形態；另一方面，其所構建的三維結構可以透過生物力轉導從而調控細胞的黏附、增殖和分化以及免疫細胞的免疫應答等行為，從而調控組織再生。經過多年研究，人們已經發現了28種不同的膠原蛋白，並根據其分子結構和功能進一步歸類為纖維膠原蛋白、纖維結合膠原蛋白、基底膜膠原蛋白、長鏈膠原蛋白、絲狀膠原蛋白、短鏈膠原蛋白、多叢膠原蛋白以及跨膜膠原蛋白。舉例來說，I 型膠原在所有膠原中含量最高，起到結構支持的作用；III 型膠原在新生兒皮膚中含量較高，人們認為其有修護功能；VII型膠原起錨定功能，能夠改善表皮與真皮層的連線。可見， 膠原蛋白種類多，作用廣，應當作為一個整體進行系統性的運用。 若是僅僅使用某一種膠原蛋白，其作用效果相對有限；而 利用細胞外基質中的膠原蛋白系統組合，才能讓不同型別的膠原蛋白各司其職，更加貼近人體實際的微環境，起到更好的修護和再生作用。

彈性蛋白是細胞外基質中彈性纖維的主要成分。 含有彈性蛋白的纖維可以在需要重復擴張和松弛的組織中提供彈性反沖 ，通常存在於皮膚、肺、韌帶、肌腱和血管組織中。對於彈性蛋白，高含量的疏水性胺基酸使其成為整個 體內化學抵抗力最強的蛋白質之一 ，從而在迴圈負荷過程中具有可逆性的延展性。彈性蛋白也可以在細胞黏附、遷移中發揮重要作用，並參與細胞內的訊號通路。在組織的發育過程中，彈性蛋白組裝成彈性纖維，並隨著組織成熟和衰老而發生變化。在衰老的組織中，基質金屬蛋白酶會參與彈性蛋白的分解活動從而導致彈性蛋白的含量顯著降低。正因為這些特性，彈性蛋白一直都是在醫美和護膚領域最為關註的生物靶標之一。當彈性蛋白不斷降解、老化，就導致了皮膚松弛、下垂和皺紋。無論是護膚品原料供應商還是品牌方，都持之以恒地開展彈性蛋白研究，可見其重要地位。

纖連蛋白則是一種廣泛分布的 多結構域糖蛋白 ，存在於大多數細胞外基質中。纖連蛋白的多結構使其能夠同時 與細胞表面受體(如整合素)以及膠原蛋白、蛋白多糖和其他黏附分子結合 。這一特性也使得它能夠介導多種細胞外基質蛋白的組裝，包括I型、III型膠原和微纖維。簡而言之，纖連蛋白起到連線作用，從而塑造出基質結構並行揮其功能。在皮膚上，纖連蛋白可以促進細胞粘連、增殖、分化、生長、遷移等，還可以刺激細胞分泌其他功能蛋白；在傷口愈合中，還參與到凝血、抗炎、肉芽組織產生和組織重建，起到重要作用。目前，在難愈合的嚴重創面上，還采用了大規模添加外源性纖連蛋白以幫助創面愈合。

當然了，除了上述基質成分，細胞外基質中還有多種其他重要成分。比如蛋白多糖，它與膠原蛋白所構成的纖維結構不同，蛋白多糖是細胞外基質中更高級結構的基礎；比如層粘連蛋白，含有多種亞型，影響相關細胞的粘附、分化、遷移、表型的穩定性和對雕亡的抵抗。這些成分含量或多或少，但各自起到不可或缺的作用，並相互協作，營造最適於細胞和機體生存的環境。

細胞外基質的功能與重要性

了解了上文中的各種重要分子，其實對細胞外基質的獨特之處已經能夠看出端倪。細胞外基質由細胞所分泌，並成為組織中細胞黏附的主要基質，其在很大程度上代表了每個細胞的生理微環境。總結來說，細胞外基質影響細胞行為的機制包括其物理和力學性質、自身的生化組成、嵌入其中的細胞因子和趨化因子、重構過程中形成的隱肽等。

相比於上一代的修復和再生材料，細胞外基質對於細胞功能有著舉足輕重的影響。首先 細胞外基質能夠影響細胞黏附過程 。細胞與細胞外基質的結合過程，是主動而非被動的；是特異性而非隨機性的。細胞外基質不僅是提供一個物理位點，還出發跨膜訊息傳遞，並對於細胞的基因表現和功能會產生顯著影響。再者， 細胞外基質影響細胞遷移過程 。細胞外基質與細胞膜上受體之間的交互作用，決定了細胞遷移過程。其中，纖維連線蛋白、層粘連蛋白、玻連蛋白等都起到了重要作用。第三， 細胞外基質影響細胞的增殖過程 ，因其中部份蛋白具有促有絲分裂素的功能。最後， 細胞外基質還有調控細胞分化的作用 。細胞與環境中各種活性分子之間的交互作用，就能決定細胞的分化方向。總而言之，細胞外基質具有高度的生物活性。盡管其調控細胞內訊息傳遞機制尚不完全清楚，但目前已知其會明顯 影響細胞的生存能力、增殖、遷移、形態、分化和表型 。

不同於單一的組分，細胞外基質是一個復雜的系統，由細胞工廠加工產生，內部含有多種成分，彼此協同、共同營造出最適合機體的微環境。因此，細胞外基質目前也是最佳的再生材料，能夠高度還原人體正常的結構和功能，起到最理想的修護和再生功效。

總結

細胞外基質是一種非常理想的再生材料。不同於其他材料，細胞外基質由細胞分泌，無論在結構上還是功能上都最接近人體細胞微環境。曾幾何時，細胞外基質對我們可望而不可即，因為其制備困難。而今，當技術不再成為局限時，也到了這一材料重新發光發熱的時候了。細胞外基質是由組織中的細胞所分泌的產物，其核心成分包括了膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白等，時一個復雜的集合體，一個小小的人體「宇宙」。除去本身的結構功能，細胞外基質具有無與倫比的生物學活性，能夠參與並調控細胞功能。相信，隨著對細胞外基質了解的進一步深入，這一材料將會在組織再生、醫美中發光發熱，成為一個耀眼的「新星」。

參考文獻

1. Pankov, R. Fibronectin at a glance[J]. Journal of Cell Science, 2002, 115(20):3861-3863.

2. Desimone D W , Mecham R P . Extracellular Matrix in Development[J]. Springer Berlin Heidelberg, 2013.

3. Hynes R O , Naba A . Overview of the Matrisome—An Inventory of Extracellular Matrix Constituents and Functions[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2012, 4(1):a004903.

4. D Barkan, Green J E , Chambers A F . Extracellular matrix: a gatekeeper in the transition from dormancy to metastatic growth.[J]. European Journal of Cancer, 2010, 46(7):1181-1188.

5. Nelson C M , Bissell M J . Of Extracellular Matrix, Scaffolds, and Signaling: Tissue Architecture Regulates Development, Homeostasis, and Cancer[J]. Annual Review of Cell & Developmental Biology, 2006, 22(1):287-309.

6. Yurchenco P . Extracellular matrix assembly and structure[M]. 1994.

7. Madri J A . Endothelial Cell — Extracellular Matrix Interactions: Modulation of Vascular Cell Phenotype by Matrix Components and Soluble Factors[M]. Springer US, 1991.

8. MI Avila Rodríguez, LG Rodríguez Barroso, ML Sánchez. Collagen: A review on its sources and potential cosmetic applications[J]. Journal of Cosmetic Dermatology, 2017.