星三磷酸腺苷（ATP）不仅是细胞能量代谢的核心，还作为细胞外信使在调节大脑活动、维持神经功能中发挥关键作用，其失调与抑郁症、焦虑症、精神分裂症及自闭症谱系障碍等精神疾病密切相关，凸显了其在神经科学和精神病学中的重要意义。
2024年4月26日，南方医科大学/粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心 高天明 院士团队受邀请在 Biological Psychiatry 上发表了题为 「Extracellular ATP Is a Homeostatic Messenger That Mediates Cell-Cell Communication in Physiological Processes and Psychiatric Diseases」 的综述文章。
本文综述了细胞外ATP作为细胞间信号分子调节神经活动的机制的最新进展，重点介绍了ATP如何维持神经网络的稳态。该文章概述了细胞外ATP稳态失调引起的神经活动异常改变，强调了细胞外ATP稳态失调在一些精神疾病的病因病理学中的重要作用，阐明了细胞外ATP在细胞间通讯和精神疾病中的作用及机制，展望了ATP作为潜在治疗靶点在治疗精神疾病中的应用前景。
1. ATP信号的概述
ATP通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化产生，可以从中枢神经系统几乎所有类型的细胞中释放。 细胞外ATP通过一系列外切核酸酶水解为二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）和腺苷（ADO）。ATP受体也被称为P2受体（P2 receptors，P2Rs），在药理学上可以分为两种亚型：P2XR和P2YR。P2XR是阳离子通道，包括P2X1R ~ P2X7R；P2YR是G蛋白偶联受体（GPCR），包括P2Y1R、P2Y2R、P2Y4R、P2Y6R和P2Y11R ~ 14R。ADO受体也被称为P1受体，包括A1R、A2AR、A2BR和A3R组成，均为GPCR。不同的ATP受体表现出对ATP从nmol级到mmol级的敏感性，所以ATP能够引起多种反应。总而言之， ATP受体能够在整个中枢神经系统发挥作用，并根据作用受体的不同产生不同的效应。
图1 嘌呤能系统的原理图
2. 细胞外ATP作为一种内稳态信使调节了神经元的活动和大脑环路神经元活动调节
ATP在中枢神经系统中不仅作为一种神经递质参与神经调节，还通过多种机制调节神经元的活动。
在海马、前额叶皮层等区域，ATP通过激活不同的嘌呤能受体，如P2X2R、P2X7R和P2Y1R，参与突触的兴奋性与抑制性传递。例如，ATP通过激活P2X2R增强钙内流，调节AMPA受体的内化，导致突触抑制；通过P2X7R调控树突棘中的受体插入，影响突触后效应。此外，ATP也通过调节星形胶质细胞、GABA能中间神经元和小胶质细胞来影响神经元网络的活性。特别是在高活性神经元的轴突初始段，ATP通过P2X7R抑制动作电位的产生，参与信号传递的调控。ATP的失调可能导致神经兴奋性过高，进而引发神经元兴奋性毒性，这些机制共同作用于大脑的功能调节，维持神经系统的稳定。
图2. 细胞外的ATP修饰了神经元的活动
3. 细胞外ATP的生理作用
细胞外ATP在调节大脑神经元活动方面起着重要作用，参与多种生理过程，如睡眠与觉醒、学习与记忆以及摄食调控。
在睡眠和觉醒的调节中，ATP通过激活基底前脑（BF）中的嘌呤能受体（P2R），促进觉醒状态，而其在睡眠期间的下降则与促进睡眠相关。在学习与记忆过程中，细胞外ATP通过调节突触可塑性，如长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），对海马神经元的功能和记忆形成具有显著影响。ATP还在下丘脑中发挥作用，影响进食行为，尤其是通过P2Y受体在弓状核和外侧核中对神经元的兴奋性调节，进而影响食物摄入。总的来说， 细胞外ATP通过不同机制在多种生理过程中关键作用突显了其在大脑功能中的多样性与重要性。
图3 细胞外ATP参与生理过程和精神障碍疾病
4. 细胞外ATP在精神疾病中的病理机制
细胞外ATP的调节失衡在多种精神性疾病的发病机制中起着重要作用。
抑郁症患者的基底神经节和额叶皮层ATP合成减少，而有效治疗与ATP正常生物合成水平恢复相关。研究发现，ATP的释放与降解、P2X7R和P2Y受体的激活在抑郁症中起着关键作用。焦虑症方面，P2X7R的特异单核苷酸多态性与焦虑发作风险增加相关，ATP信号在焦虑中的作用复杂，既可表现为增加焦虑，也有抗焦虑作用。精神分裂症中，P2X7R和P2X4R与炎症信号及多巴胺活性相关，可能参与疾病的进展。自闭症谱系障碍（ASD）则表现为细胞外ATP信号失调，导致社交障碍和重复性行为，ATP通过激活P2X7R诱发的炎症反应可能与ASD的病理有关。总之， 细胞外ATP信号的失衡与多种精神疾病的发生和进展密切相关。
总结
细胞外ATP作为一种调节大脑活动的关键信使，其在神经活动和精神疾病中的作用具有重要研究意义。随着分子机制的深入探讨和治疗策略的不断完善，ATP信号的调控可能为神经科学和精神病学领域带来新的突破。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.04.013
参考文献
Chen YH, Lin S, Jin SY, Gao TM. Extracellular ATP Is a Homeostatic Messenger That Mediates Cell-Cell Communication in Physiological Processes and Psychiatric Diseases. Biol Psychiatry. 2025 Jan 1;97(1):41-53. doi: 10.1016/j.biopsych.2024.04.013. Epub 2024 Apr 26. PMID: 38679359.
编译作者：欢欢熊 （brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
