在人类中，受精卵并不能保证繁殖成功。大多数胚胎在受精后几天内停止发育并死亡，通常是因为它们的染色体数量异常。现在，哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院的研究人员发现，这些错误大多是由于细胞分裂早期 DNA 复制中的自发错误造成的。
这些发现为人类生殖的基本生物学提供了新的见解，从长远来看，可能会提高体外受精 (IVF) 的成功率。该研究于 7 月 19 日在线发表在 Cell 【细胞】杂志上。
Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.028
早期胚胎的挑战性任务
人类卵子受精后大约 24 小时，细胞分裂过程开始。在细胞分裂过程中，必须忠实地复制整个基因组——包含超过 30 亿个碱基对的 DNA 的 46 条染色体。然后必须分离重复的染色体组，以便每个子细胞接收完整的一组。
在为 IVF 创建的许多人类胚胎中，出现了问题，胚胎中的某些细胞的染色体太少或太多。
「复制基因组对于早期胚胎来说是一项具有挑战性的任务，」研究负责人、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院发育细胞生物学（儿科）迈蒙尼德助理教授 Dieter Egli 博士说。
长期以来，研究人员一直认为，错误发生在细胞分裂的最后阶段，即重复的染色体组分离成两个相同的子细胞。大多数这些故障都归因于微管纺锤体的问题，该装置将两组染色体分开。
但埃格利的研究发现，染色体异常源于细胞分裂过程中基因组 DNA 复制过程中更早发生的错误。他的研究发现，如果 DNA 没有被精确复制，纺锤体就会出现故障，并将错误数量的染色体放入每个子细胞中。当 DNA 复制异常时，纺锤体不能正常工作。「这在以前的研究中很大程度上被忽视了——因为当这是正常发育的关键要求时，为什么胚胎会允许基因组的完整性受到损害？」 埃格利说。
尽管这些研究是用培养皿中产生的胚胎进行的——包括来自接受体外受精的个体和不寻求生育治疗的卵子捐赠者——但同样的问题可能会导致在自然人类生殖中产生的胚胎失败。
DNA错误来源的线索
胚胎中 DNA 复制错误的根源似乎源于 DNA 双螺旋内的障碍。尽管这些障碍的确切原因尚不清楚，但它们会导致 DNA 复制暂停，甚至停止，从而导致 DNA 断裂和染色体数量异常。
研究人员发现，自发的 DNA 错误早在人类胚胎的第一个细胞分裂周期以及随后的细胞分裂中就可能发生。如果早期胚胎中过多的细胞受到染色体异常的影响，胚胎就无法进一步发育。
体外受精
大多数为体外受精创造的人类胚胎在受精后几天内停止发育。人类发展的这种低效率是成功的生育治疗的障碍。
「许多接受生育治疗的女性需要多个体外受精周期才能怀孕，而有些女性根本不会怀孕。这不仅非常昂贵，而且在情感上也很费力，」哥伦比亚大学生育中心生育专家 Jenna Turocy 说和该研究的合著者。
研究人员正计划进行更多研究，研究复制过程中的 DNA 损伤，以期了解人类生殖细胞系的正常和致病变异。从长远来看，这些研究可能会导致降低接受 IVF 患者遗传异常和胚胎磨损风险的方法。
