给大家讲一个最近20年「 被要到最多的答案 」的动物——斑马鱼（Danio rerio）。斑马鱼具体来说是一种体长4厘米左右的热带淡水鱼，就是下图这样，原本它生活在印度半岛的溪流和池塘。
我们已经知道它是一条鱼，还是一条小鱼，所以它的特点就是体积小、胚胎透明，生长周期短、能体外产卵发育，这很普通。
但斑马鱼与人类基因同源性高 [1] ，80%以上的致病基因都可以找到同源 [2] ，拥有和人类相似的器官、生理功能和信号通路。
就是这个特点，让斑马鱼成为了被人类选中的鱼，完美地转化为实验上的优势 [3] ：
实验药用量少 ：斑马鱼体积很小，用量仅为传统方式1/10；
高效率： 斑马鱼生长发育速快块，用于药物评价检测，大部分可在 72 小时内完成实验；
高性价比： 因为饲养成本相对低，实验周期短，资源消耗小，因此成本仅为传统方式的 1/10；
直观： 斑马鱼通体透明，实验结果能够直观地观测；
实验多样 ：体外受精体外发育，方便直接进行基因编辑；
基于这些优势，科学界的官方说法就是——斑马鱼作为实验生物（模式动物）， 非常适合于开展高通量遗传或药物筛选。
于是小小的斑马鱼家族就从印度半岛搬家去各大实验室里了。
2009年，斑马鱼药物毒理学评价技术，首次通过 FDA（美国食品药品管理局）和 EMA（欧洲药品管理局）的 GLP 认证， 标志着斑马鱼模型的安全药理学和毒理学评价结果，可以作为正式材料纳入临床试验申报资料。
在2003年，美国国家卫生研究院( NIH) 于将斑马鱼列为继大鼠、小鼠之后的第三重要的实验动物 [4] ，如下图所示。
虽然是第三重要，但从上述图中看到的数量来说，2016年开始就是实验中用到最多的动物了。
我国国内对斑马鱼也非常重视，在2012年成立了国家斑马鱼资源中心来支持全国的斑马鱼研究。
自此开始，中国的斑马鱼研究突飞猛进。很多过去不使用实验动物的研究者首选斑马鱼开展相关实验，不少利用其它实验动物的研究院也开始转向斑马鱼。
这些研究成果看着都很高大上很前沿，好像离我们很遥远，但斑马鱼方案发展速度之快，早就到了我们的身边。
一些奶粉品牌，早就在工厂里养起了斑马鱼。
之前说到，斑马鱼因为是体外受精体外发育，非常适合做基因编辑，转基因技术非常成熟。
因为斑马鱼胚胎通体透明，我们能够通过基因编辑技术在应答启动子后插入绿色荧光蛋白基因。
当小鱼遇见特定的成分，启动子启动表达，绿色荧光蛋白基因也会表达，最后发出绿色荧光荧光小鱼就会亮起绿色的警报 [5] ，如下图所示。
在行业内，这种检测称为「靶向检测」，意思就是对目标物质像打靶一样地进行检测。
我们看到照片里，君乐宝在工厂实验里养的鱼，许多都是为了特定物质做安全性评价而存在，比如雌激素、塑化剂、还有某些具有雌激素效应的残留农药。
君乐宝之所以养一缸缸这么多的小鱼，就是为了要对牛奶原料、对奶粉成品里的一些不良物质，都要能做到抽检覆盖。
传统检测是使用试剂或者仪器进行检测，老方法只能检测食品中已知的雌激素，有一定局限性。但是斑马鱼的生物学效应，可以弥补这一不足，而且速度也非常快，这也是斑马鱼给我们的答案。
已知的风险物质我们可以通过层层检测找出来。但未知的风险又该如何防范？
首先有毒物质种类太多，难以做到面面俱到，但恰恰就是这些还不知道的污染源，让我们付出了更多的代价。其次不同的化学物质之间会有协同作用，传统检测只能针对性地检测某种物质。
这个问题体现的是「非靶向检测」的重要性了。
斑马鱼再次回答了我们。在乳制品行业中，有一个关于斑马鱼的发明专利。
原理是利用斑马鱼这种生物检测环境，对比斑马鱼在水中以及乳制品中的生存状况，来判断未知污染物对乳制品的影响，从而保证源头的品质。
这项技术是最近三年才注册成功的，也获得了2022年中国乳制品工业协会的技术发明二等奖。
除了安全检测，斑马鱼在健康食品领域目前最主流的应用，实际上是对功效的评价。
这张图拍摄于今年6月份，图片内容是中国食品技术学会在无锡召开的第18届益生菌与健康国际研讨会的分享案例。
案例里就是使用斑马鱼来判断「不同发酵菌对润肠实际影响」，通过对荧光的强度判断，可以选出食用效果最明显的配方。
我们能看到有了斑马鱼，「3维营养」「 PS+DHA启智方程式」「呵护免疫力」并不是一句简单的广告语，也不是有些品牌所谓的国际经典配方，而是一次又一次在斑马鱼身上的实验后的功能评价。
大自然的斑马鱼给了我们一些答案，中国的科学家也同样给了斑马鱼一个答案。
这份答案就是 「斑马鱼1号染色体全基因敲除计划 」。
2019年，中科院水生所、清华大学、中科院动研所、北京大学等24家机构的学者，共同完成了这个计划。首次实现了 脊椎动物整条染色体的系统性基因敲除 ，也是 国际上首个大规模的斑马鱼反向遗传学突变体库构建和遗传筛选计划 。
同时，中国对斑马鱼研究体量在全球占比也急速上升，2020年开始，我国已成为全球斑马鱼研究体量最大的国家。
乳品安全，特别是婴幼儿配方奶粉的安全问题，一直都是整个社会都非常关注的。谁能想到这些小小的鱼在默默守护着我们的健康呢？
有了它们，我们不但能守住安全标准、发现潜在的食品安全风险，还能不断迭代属于我们自己的配方。
一条小小斑马鱼，却是我国科学研究进步的一面倒影，除了前沿的科学研究，也让我们的乳品安全更向前一步。
参考
- ^ Current Topics inDevelopmental BiologyVolume 124, 2017
- ^ 2.Howe K, Clark MD, Torroja CF, Torrance J, Berthelot C, Muffato M, et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):498-503. doi: 10.1038/nature12111.
- ^ zfish.cn/inforscan/1365.html zfish.cn/upload/file/meeting/Nineteentp9/讲座一 模式动物斑马鱼概论
- ^ 国家斑马鱼资源中心zfish.ihb.ac.cn/Article/307.html
- ^ hen X, Xu S, Tan T, Lee ST, Cheng SH, Lee FW, Xu SJ, Ho KC. Toxicity and estrogenic endocrine disrupting activity of phthalates and their mixtures. Int J Environ Res Public Health. 2014 Mar 14;11(3):3156-68. doi: 10.3390/ijerpp10303156.
