據世界衛生組織統計，全球約10億人正在遭受精神障礙困擾，每40秒就有一人因自殺而失去生命，低收入和中等收入國家的自殺人數占全球自殺人數的77%。中國精神衛生調查顯示，目前中國患抑郁癥人數9500萬，每年大約有28萬人自殺，其中40%患有抑郁癥。
抑郁癥是一種持續的情緒低落，還是一系列的癥狀？它可以透過單一的診斷來表達，還是實際上指的是多種精神障礙？現在有或將來會有更科學的治療方法嗎？
近期出版的【治愈黑暗】介紹了抑郁癥的研究理論和治療方法的豐富歷史。除了主流的抗抑郁藥物治療和認知行為治療，本書作者還介紹了一些新興和重新出現的抑郁癥治療方法。比如，有研究表明，大腦活動模式可以幫助預測抑郁癥患者是否更容易對談話療法、抗抑郁藥或更激進的療法產生反應。還有一些研究人員正在探索微生物群和免疫系統在引起和緩解抑郁癥發作方面的作用。下文經出版社授權摘編自【治愈黑暗】，講述益生菌與抑郁癥療法是如何建立聯系的。
作者｜[英] 艾力斯·萊利
【治愈黑暗】，作者: [英] 艾力斯·萊利，譯者: 龍東麗，猴麪包樹工作室｜上海文藝出版社 2024年9月。
「為了生命」
盡管「微生物群系」直到2001年才因諾貝爾獎獲得者喬舒亞·萊德伯格而進入了公眾的視野，但其歷史可以追溯到19世紀，那時的西格蒙德·弗洛伊德和埃米爾·克雷佩林還在為精神病學的未來開路。在巴黎工作期間，微生物學家兼諾貝爾獎獲得者埃利·梅契尼科夫提出了一個觀點：我們無須害怕腸道中的微生物。這些微生物可能對身體有益，而特定的食物可能促進這些微生物的生成。他寫道，「含有產酸菌（如保加利亞乳桿菌）的發酵食品尤其有益身心」。梅契尼科夫註意到，在保加利亞，經常喝發酵乳制品的民眾壽命更長，身體也更健康。他想讓全世界的人都知道保加利亞人的這一健康秘訣。「我們有希望及時將全體腸道菌群從有害菌群轉變為無害菌群，」梅契尼科夫在1912年為【大都會】雜誌撰寫的題為【為什麽不能永生】的文章中提到，「這種轉變的積極影響一定非同凡響」。
梅契尼科夫是一名國際認可的科學家，是免疫學領域裏一個脾氣暴躁但又受人尊敬的長者。他發現了引發身體免疫反應的巨噬細胞2，這些細胞在我們的血液裏遊動，並吞噬入侵的微生物。梅契尼科夫在俄羅斯的鄉下長大，小時候便展現出在科學和醫學領域的過人天賦。他只用了兩年就完成了四年制的學位，22歲時就開始擔任講師，當時他的許多學生年齡都還要比他大一些。晚年的他愈發不修邊幅，頭發越長越亂蓬蓬的，胡須也不怎麽修剪，曾因邋遢的外表一度被比作「雷雨過後東倒西歪的麥田」。商家利用梅契尼科夫煊赫的名聲來銷售未經證實的益生菌，來自紐約柏林實驗室的整版報紙廣告稱「梅契尼科夫的偉大發現已能透過藥片方式獲取」。他們聲稱「強壯腸道」這種藥「可以促進身心健康，並為日常生活中的高效率工作提供真正的科學幫助」。但他們沒有提到的是，沒有證據表明這些細菌會進入我們的腸道，並改變腸道的菌群。順利透過我們胃部的強消化酸只是第一步，這些細菌必須在我們的腸道內找到滿足它們需求的條件。腸道內的酸堿值正常嗎？腸道中是否有滿足微生物生存的營養物質？關鍵在於，已經生活在腸道中的其他菌種是否會在競爭（就像珊瑚魚為一塊珊瑚而大打出手那樣）中戰勝這些外來細菌？對我們腸道中的細菌來說，棲息地是涇渭分明的，每一個區域都是數百萬個細菌爭奪地盤的戰場。
事實證明，保加利亞乳桿菌無法在我們的消化系統中存活和繁殖。不過細菌的好處之一便是種類繁多，人們可以有多種選擇。例如，在我們的腸道裏就有大約1000種不同種類的細菌。在20世紀20年代，制造商用嗜酸乳桿菌取代了保加利亞乳桿菌。嗜酸乳桿菌是一種與保加利亞乳桿菌息息相關的細菌，自然棲息在我們的腸道內，並被譽為「有益身心健康的最新、最流行的益生菌」。「成千上萬的醫生和服用者證明，益生菌的效果令人驚嘆，」【紐約時報】的一則廣告稱，「它不僅消除了精神和身體上的抑郁，而且為身體註入了新的活力。」
這類轟動的廣告一直持續到了21世紀。養樂多南韓公司推出了一款名為「梅契尼科夫的生活」的發酵乳飲料，瓶身上自豪地印著梅契尼科夫威嚴的肖像。記者兼作家盧巴·維漢斯基在她的著作【免疫力：埃利·梅契尼科夫如何改變了現代醫學的行程】中寫道：「最近達能酸奶的一則俄語廣告中，一個留著胡子的演員扮演了容光煥發的梅契尼科夫。而自2007年以來，總部位於布魯塞爾的國際乳品聯合會一直在推廣微生物學、生物技術、營養和健康領域與發酵乳方面的研究，並為做出這些研究的機構頒發IDF埃利·梅契尼科夫獎。
【丈夫得了抑郁癥】劇照。
在2013年，也就是梅契尼科夫在【大都會】雜誌上發表了文章的一個世紀後，加州大學洛杉磯分校的克爾斯滕·蒂利施和她的同事提供了第一份證明細菌可以對我們的大腦產生影響的證據。鼠李糖乳桿菌是一種產酸菌，常見於發酵食物和飲品。一組健康的女性在連續四周每天食用兩小罐發酵酸奶後，她們大腦中與內感受（即對自我的內在感覺）和情緒反應相關的區域的活動減少。「在食用口味相同的非發酵乳制品對照小組中則沒有觀察到這些變化。」蒂利施和她的同事們在【胃腸病學】期刊上發表了文章，「這個發現似乎與攝入的細菌菌株以及它們對宿主的影響有關。」益生菌能夠緩和人體對環境產生的情緒反應，這能用於治療精神疾病嗎？
益生菌一詞的意思是「為了生命」，它們是促進健康的微生物，最開始在傳統上被定義為「有助於腸道微生物平衡，並有可能改善人類宿主健康的活體微生物」。在蒂利施發表她那篇具有裏程碑意義的論文的同一年，泰德·迪南創造了「精神益生菌」一詞，這是對之前的益生菌潮流（如埃利·梅契尼科夫時代「強壯腸道」的稱呼方式）的重要突破，同時也是朝著提供專門用於心理健康的益生菌的未來邁出的一步。迪南將精神益生菌定義為「一種活生物體，攝入量充足時會為精神疾病患者帶來健康益處」。
為了研究針對精神疾病的新療法，並將其與之前的藥理學選擇進行對比，迪南向克賴恩尋求幫助。他在小鼠身上進行的強迫遊泳實驗此時已經發展成熟。強迫遊泳實驗發明於20世紀70年代末期，步驟包括：先為小鼠註射一種實驗性藥物，然後將它們放入一盆溫水中，記錄它們在水中遊了多長時間。堅持的時間越長，說明小鼠抵抗壓力環境的能力越強。盡管世界上沒有患有抑郁癥的老鼠（嚙齒動物很難像人類一樣產生內疚和懊悔之類的情感），但這通常是現代抗抑郁藥在用於人體前必須透過的第一個測試。許多SSRI類抗抑郁藥物，在能被當成處方藥開具前，都要先由小鼠（或大鼠）服用，科學家們必須確認，這些藥物的確能夠提升小鼠的遊泳時長。
首批在大鼠身上進行強迫遊泳實驗的菌株是嬰兒雙歧桿菌。嬰兒的大腸中90%的微生物都是嬰兒雙歧桿菌。在成年人體內，雖然這一比例下降到3%~5%，但該菌株仍是人體微生物生態系中的重要組成部份。當由迪南指導的博士生列夫·德斯博內將嬰兒雙歧桿菌制成益生菌溶液給大鼠服用後，她發現大鼠的遊泳時間沒有變化。作為益生菌對心智影響之研究的首批實驗物件，嬰兒雙歧桿菌連同服用它的大鼠一起沈入水底，以失敗告終。
然而，克爾斯滕·蒂利施還對酸奶中的一種細菌—鼠李糖乳桿菌進行了研究，這種細菌在強迫遊泳實驗中大獲成功。在給老鼠餵食這種益生菌2周後，它們的遊泳時間顯著延長，並且表現出抗炎特性。「它（鼠李糖乳桿菌）就像抗抑郁藥、抗焦慮藥，以及天底下任何一種以少博多的事物。」迪南說道。在實驗動物中取得的這些積極發現為迪南和克賴恩提供了開展人體實驗的信心，也帶來了研究的資金。對於患者，就不必強迫他們遊泳了，標準化的健康問卷更能準確評估他們的抑郁和焦慮水平。研究人員會仔細分析受試者的血液樣本，尋找其中的炎癥標誌物，還會研究受試者的腦化學物，尋找血清素和谷胺酸（glutamate，人腦中最常見的神經遞質和氯胺酮的分子靶標）的變化。這將是遠離嚙齒動物模型之後的重要一步，也是將細菌作為潛在抗炎物質以及抗抑郁藥的重要一步。
「結果令人難以置信，」迪南說道，「它一點兒用都沒有。我是說，我一生中從未見過益生菌與安慰劑作用如此類似的時候。我們對比了免疫學、內分泌學、行為學和很多其他方面，鼠李糖乳桿菌在人體內毫無作用。」正如克賴恩向英國廣播公司的記者簡潔總結時所說：「這篇論文中的失敗數據多得不能再多了。」這篇論文發表於2016年末，他們稱其研究為「無法用言語轉述」。經過多年的研究和數百萬英鎊研究資金的投入，這項研究清楚地提醒了我們，在老鼠身上起作用的東西並不一定能在人類身上起作用。科學界同行評議過程的基礎與推動力都是積極成果。
【丈夫得了抑郁癥】劇照。
【科學】和【自然】等大型期刊希望發表一些激動人心的新發現，而科學家們也希望能在大型期刊中留下足跡。失敗的研究被束之高閣，任由它落滿灰塵，又或者存在電腦硬碟裏，隨著時間的流逝而緩慢損毀。「事實是我們多年來有很多失敗的研究。」迪南說道。但他認為這一次沒有任何發現的研究尤其重要，決不能置之不理。「這是我們在嚙齒動物身上得到的結果最好的專案，也是我們在人類身上做過的最差的專案。」
對微生物群系和心理健康之間關聯的大型研究少之又少。2019年1月，克賴恩在於阿姆斯特丹舉行的一場主題為「頭腦、情緒與微生物」的國際會議中打趣地說道，對科學文獻的評論比原創研究還要多。在會議的第二天，頭發烏黑、留著整齊胡須的溫和男子庫羅什·賈法賴恩展示了益生菌和抑郁癥的第一項隨機對照實驗。賈法賴恩是伊朗德黑蘭醫科大學的臨床營養學教授，他和同事發現，瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌在為期8周的治療中顯著減輕了患者的抑郁癥狀。益生菌組有28名患者，對照組有27名患者（對照組的患者服用的粉末與益生菌混合物具有同樣的味道和顏色）。這並不是一個大規模的試驗，但它仍是當時最有說服力的試驗之一。除了評論中提到的益生菌對輕度至中度抑郁癥患者產生的明顯益處之外，這項研究對許多人來說也是會議的一個亮點，它表明「有益菌」可以用於治療抑郁癥。
斯考特·貝也在聽賈法賴恩的演講，他是來自美國的醫生，參會時身穿一套打著領帶的棕色羊毛西裝。自打幾天前第一次抵達阿姆斯特丹開始，他就在期待賈法賴恩的演講，並為此興奮不已。在位於亞特蘭大郊外的私人診所中，他經常遇到對多輪抗抑郁藥物和心理治療都沒有產生良好反應的抑郁癥患者。有趣的是，他們當中的大多數都抱怨自己患有腸易激症候群等消化系統疾病。2015年，他聽到了一檔播客，萊頓大學的助理教授勞拉·斯汀伯格在節目中談論了她針對益生菌及其降低身體應激反應的研究。她給患者服用了生態屏障，這是一種混合益生菌，可以強化腸道內壁，並幫助人體抑制炎癥或感染。斯考特·貝為他的8名難治性抑郁癥患者每人訂購了一盒生態屏障。他說道：「他們有了起色。」話語中難掩欣喜若狂和大出所料的情緒。「他們全都有所好轉。」
【憂郁癥】劇照。
在會議上，克賴恩提醒他的聽眾，微生物群系這一研究領域很容易從科學研究滑向偽科學，就像20世紀梅契尼科夫的時代那樣。他一方面認可積極的隨機對照試驗的前景，另一方面也為接下來的發展潑了一盆冷水。「我們真的到達了想要的高度了嗎？」他問道。他指的是將微生物群系發展為一門成熟的臨床科學的程度。「不，我們只是在路上前進了一小步。」
改變飲食結構
該領域最具說服力的研究之一發表於「頭腦、情緒與微生物」會議結束、參會的科學家們紛紛回到遍布世界各地的研究機構之後。比利時天主教魯汶大學的米雷婭·瓦勒斯-科洛梅爾、莎拉·維埃拉-席爾瓦及其同事研究了來自比利時的1000多份糞便樣本，發現抑郁癥患者的糞便有特定的微生物「指紋3」。雖然這一結論並不適用於她們研究中的所有抑郁癥患者，但四分之一的抑郁癥患者的糞便樣本中都呈現出缺乏微生物多樣性的特點，仿佛他們的腸道系統經歷了一場嚴重的災難，消滅了曾在此居住的大部份菌種。尤其是與沒有抑郁癥的誌願者相比，抑郁癥患者糞便樣本中的小桿菌屬和糞球菌屬幾乎徹底消失。有趣的是，這一現象在克羅恩病（一種腸道慢性低度炎癥）患者身上也能觀察得到。
盡管這項研究基於全科醫生診斷的抑郁癥報告（而不是精神病學家給出的抑郁癥診斷），但瓦勒斯-科洛梅爾和她同事們的發現有著巨大樣本量作為支撐。她們總共對比了151名患者和933名對照者（即沒有抑郁癥的人），相對於此前僅包括十幾個患者樣本的研究來說，這是一個巨大的數碼。這是否意味著腸道菌群缺乏多樣性會導致抑郁癥？抑或是抑郁癥導致了腸道菌群多樣性的匱乏？「大多數人認為這是一種迴圈，通常人體的炎癥都有誘因，不管是長期的不當飲食還是服用某種藥物，抑或是睡眠狀況很糟糕，都會引發低度炎癥，」維埃拉-席爾瓦說道，「這將為你腸道中的‘壞’細菌的滋生提供溫床，而這些壞細菌會引發更多炎癥，不斷繁殖。」
顯而易見，這項研究的目標之一是找到打破這個迴圈的方法。如何才能將低度炎癥及其賴以生存的微生物群系「指紋」轉變為更為平衡的狀態呢？「我們的個人經驗是益生元比益生菌的作用更大。」瓦勒斯-科洛梅爾說道。他還提到蔬菜和水果中的纖維是最基本的益生元，每個人都可以添加到自己飲食中。「但如果你體內的微生物群系非常混亂，那麽微生物群系的關鍵組成成分可能已經不復存在，這時我會將益生元和益生菌結合起來。」將二者組合，不僅可以引入可能已經消失的細菌菌株，同時還可以增加已經存在的有益細菌的數量。
增加我們腸道中微生物居民多樣性的有效方法之一是改變飲食結構。維持我們生存的東西也是微生物賴以生存的物質—就像我們在餵養數萬億只的微觀同伴。只改變幾頓飯不會對現有的穩定菌群產生影響。雖然飲食結構的調整需要長期堅持，但是它帶來的益處極大。
2017年，澳洲東南部迪肯大學食品與情緒中心的教授菲利斯·傑卡（FeliceJacka）和她的同事們發現，在三個月的時間裏，一組抑郁癥患者定期與他們的治療師會面，但飲食方面毫無改變，而另一組患者在定期接受心理治療的同時攝入了更多的蔬菜、水果、全谷物、豆類、魚、瘦紅肉、橄欖油和堅果，同時減少了「額外食物」（如糖果、精谷物、油炸食品、快餐、加工肉類和含糖飲料）的攝入。結果顯示，減少「額外食物」攝入的一組，他們的抑郁癥狀顯著下降。簡而言之，地中海式飲食可以起到抗抑郁的作用。盡管這種飲食變化改變了患者腸道內的微生物組成，但尚不清楚飲食變化是否構成了微生物群系變化的根本原因。盡管在調整飲食後，患者的炎癥可能會減少，但這項研究並沒有評估這一點。截至2019年，多個獨立研究小組使用不同的方法，在不同的患者身上成功復制了傑卡的試驗。重要的是，他們都得出了一樣的結果。無論作用機制是什麽，富含水果、蔬菜和少量肉類或魚類的多樣化的飲食都是促進身心健康的良方。
【憂郁癥】劇照。
讀完這些研究文獻後，我在2018年改變了我的日常習慣，那時我正把藥從西酞普蘭換成舍曲林。在堅持素食多年之後，我開始吃魚肉，如來自津巴布韋的河慈鯛和在英格蘭東部莎孚克時常狂風大作的海岸裏打撈的鱈魚。我還會在食用凱撒沙拉時偶爾加一點腌漬鳳尾魚。每一口都是對我環境道德觀的小小攻擊，而且我從來都沒真的喜歡過海鮮，小時候就不怎麽吃，長大後吃得就更少了。但是，就像尋求心理治療或吃抗抑郁藥一樣，沒有什麽事能比找到治療抑郁癥的有效方法更能激發我的動力了。我意識到我的改良之後的飲食結構建立在從蓋倫到菲利斯·傑卡的數千年抑郁癥研究文獻基礎之上。飲食會影響我們的情緒。
這種均衡的飲食是否降低了我血液中的炎癥水平？這樣做能保護我的大腦免受犬尿胺酸的一些神經毒性副產品所帶來的傷害嗎？我的腸道菌群是否已經呈現出不那麽抑郁的「指紋」？我永遠都不會知道這些問題的答案，但健康的飲食是我可以掌控並可以立刻實行的方法，我不再一口氣吃一整包薯片了。眾所周知，酒精屬於促炎食物，我兩年來都滴酒不沾，時至今日也很少喝酒。在意識到omega-3脂肪酸實際上是由海洋藻類（魚的食物）合成的物質之後，我又吃起了素食，補充對素食主義者更友好的魚油。我根據科學的指導，吃的是沒有魚的地中海式飲食。
本文系獨家原創內容。作者：艾力斯·萊利；摘編：李永博；導語校對：盧茜。歡迎轉發至朋友圈。文末含【寫童書的人】本廣告。
