說起代謝類疾病，許多人最先想到的大概就是糖尿病和高血脂。過去數年間，無論藥企還是投資機構，都在此傾註了無數金錢和精力。從以一己之力撬動整個丹麥GDP的重磅單品司美格魯肽（GLP-1），到定價萬元也能「每天新增200患者」的長效降脂藥英克司蘭鈉註射液，代謝病們支撐起了醫藥行業的一個又一個百億市場。
但相較於這些內建話題度的疾病，很少有人註意到，早已躋身第二大代謝病的痛風及高尿酸血癥問題，已經快10年沒有新藥上市了。
據平安證券研報，隨著飲食結構和生活方式改變，痛風患病率在國內不斷上升。2020年，國內痛風及高尿酸血癥患病人數約為1.8億人，到2030年時這一數碼或將達到2.4億人，且「發病年齡愈發趨於年輕化」。
如果純從治療角度，痛風絕不是無藥可治，只是過去的產品或多或少存在些副作用。直到最近，衛材旗下一款名為多替諾雷片的藥物獲批在國內上市，用於治療痛風伴高尿酸血癥，這段「空窗期」才終於暫告一段落。
新藥的到來，將如何攪動痛風市場？
痛風藥物，十年終「上新」
痛風問題的發生和飲食習慣高度相關。這也是為何，過去時痛風常被認為是生活條件好的人才會得的「富貴病」。只是如今，隨著生活條件的改善，打工人鐘情於燒烤啤酒，年輕人愛喝「快樂水」，痛風逐漸開始平等地「背刺」全年齡段人群。
如果深究其發生原因，尿酸沈積是因，痛風發生是果。在人體中，尿酸鹽晶體沈積會刺激機體啟動防禦機制，白細胞吞噬掉尿酸晶體，導致炎癥化學物質釋放，從而引起相關癥狀反應。
因此，抑制尿酸的生成就成為一種最為制劑的治療痛風的方式，這類藥物被統稱為黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）。目前，國內市面上最常用的治療藥物非布司他，所遵循的就是這種原理。2013年獲批之後，這款藥的市場表現可謂一路「常青」。直到2020年時遇上了集采，價格從原來的一片（40mg規格）10元左右降到了1元左右，直接導致市場「縮水」。
據PDB數據庫統計，在以二、三級醫院為主的樣本醫院中，2020年時，非布司他的銷售額還有4億元。但到了2021年，已經直接下降至1億元出頭。
但降價的最終導向畢竟還是利好患者，真正令外界猶豫的問題在於，以非布司他為代表的XOI藥物，一直存在療效不佳的問題。相關統計顯示，約有40%~60%的患者在服藥後無法有效控制尿酸水平；另外，該藥物的安全也存在爭議。2019年時，美國FDA甚至直接對其做出黑框警告，要求在藥物說明中標註「有增加心血管死亡風險，並存在痛風發作、肝毒性和嚴重皮膚過敏的風險」等問題。
換句話說就是，吃了傷肝，不吃又可能傷腎。
但如今，伴隨著衛材的多替諾雷上市，痛風「病友們」或許不再需要陷入這種困境中。
在國內，衛材曾開展過一項旨在評估多替諾雷和非布司他治療痛風療效的3期臨床研究。該研究總共納入了451例痛風患者，並隨機分為多替諾雷組（4mg劑量）和非布司他組（40mg劑量），對比經兩種藥物治療24周後，血尿酸水平≤6.0mg/dL的患者百分比。
結果顯示，在這項研究中，使用4mg多替諾雷治療後，24周時血尿酸≤6mg/d（360μmol/L）的患者比例為73.6%，而這一數碼在非布司他組的比例僅為38.1%；此外，先前在日本開展的另一項3期臨床還顯示，使用多替諾雷治療高尿酸血癥患者（伴或不伴有痛風）58周後，血尿酸水平≤6mg的患者比例為100%。
也就是說，多替諾雷比非布司他的尿酸達標率更高。更重要的是，長期使用多替諾雷對腎功能無明顯影響，對肝功能也沒有臨床相關影響。
長久以來，痛風患者們其實一直處於臨床需求未被滿足的狀態。這份「空白」，勢必將再造一個新的代謝藍海市場，而盡快突破安全性難題，也必然會成為其中的制勝關鍵。
從當前的市場表現來看，多替諾雷，或許就是其中最有潛力的一個。
多替諾雷背後，明星痛風靶點的50年
為什麽多替諾雷可以實作治療效果的「飛躍」，這大概還要從它背後的機理開始說起。
同樣是作用於尿酸，但機理不同。如果說非布司他等XOI類藥物是從源頭處阻止尿酸的生成；那麽，以多替諾雷為代表的促尿酸排泄藥，則是想辦法讓已經產生的尿酸「消失」。
具體而言，多替諾雷主要靠透過選擇性抑制與腎臟中尿酸重吸收有關的尿酸鹽轉運蛋白（URAT1），來抑制尿酸重吸收、並降低血尿酸水平。最初，這款藥由富士藥品研發，後被衛材在2020年時拿下在中國獨家開發和銷售的權益。
這是因為，在人體中，URAT1的作用就是負責「吸收掉大部份尿酸鹽」，大約能夠介導90%左右的尿酸重吸收，且相較其他轉運蛋白而言，對尿酸具有更高的親和力和運轉效率，這也使得URAT1成為高尿酸血癥/痛風藥物研究史上，最「火」的靶點之一。
據浙商證券研報數據，當前，大約已有約30個URAT1類痛風治療產品處於研發或已批準上市的階段，遠高於其他類別靶點的藥物。
圖源：浙商證券
雖然在今天，促尿酸排泄藥的代表性品種無疑是多替諾雷，但自URAT1靶點首次登上歷史舞台至今的近50年間，其實已有多款產品反復歷經了上市、退市，核心原因其實也是因為安全性。
1971年，首個URAT1抑制劑苯溴馬隆在德國獲批，但後來，隨著該產品在全球的市場推廣不斷拓展，陸續在荷蘭、日本等多國被報道了肝毒性等問題。也因此，作為全球藥審風向標的美國FDA，卻始終因「肝損害風險嚴重」的問題據批這款藥物。2000年左右，苯溴馬隆落寞退市。
其實也正是這段「沈寂」的時間，XOI類藥物短暫成為了痛風領域的研發熱點，直到2015年，全球第二款URAT1抑制劑雷西納德的出現，讓醫療界再一次看到了URAT1靶點的希望。
因為，雷西納德當時披露的臨床數據顯示，藥物不僅療效顯著，且安全性良好，甚至可以直接用在腎衰患者身上。
這份亮眼的數據直接吸引了制藥巨頭們的註意，雷西納德的原研廠商後以接近13億美元的價格被阿斯利康收購，其me too藥物也成為後來者們追隨布局的物件。
只是最終，雷西納德也沒能逃過安全性缺陷，迎來了被FDA黑框警告的命運。
有趣的是，這期間，苯溴馬隆肝毒性的原因也逐步被科學界確認並加以改造，利用新結構設計出的藥物以「多替諾雷」的身份重新問世。
兜兜轉轉了一大圈，終於為故事畫上了圓滿的句號。
URAT1靶點的開發歷史，其實也是醫藥行業許多類藥物研發的縮影。不斷的推倒、重建、前進和超越，或許才是「follow」的真正意義。
多家國內藥企入局，新型URAT1抑制劑競爭激烈
三款初代產品的宿命糾葛雖已結束，但有關URAT1靶點的探索其實還在繼續。而中國藥企，如今已成為其中的重要參與者。
平安證券研報顯示，目前全球至少有20項治療高尿酸血癥/痛風的小分子藥物在研，其中以URAT1抑制劑為主。國內企業中，URAT1抑制劑研發進展靠前的企業主要有恒瑞醫藥 SHR4640（國內Ⅲ期）、瓔黎藥業YL-90148（國內Ⅲ期）、信諾維XNW3009（國內臨床Ⅲ期）、新元素醫藥ABP-671（國內臨床Ⅱb/Ⅲ 期）等。
圖源：平安證券研報
這些選手的身後，其實多少能看到些「初代們」的影子。
比如恒瑞醫藥的SHR4640，就是經過改造雷西納德的結構而得來的。2019年時，其單藥用於治療原發性痛風伴高尿酸血癥患者的臨床試驗，就已經進行到了臨床III期，只是始終未披露更新進展；2022年時，該藥又啟動了一項聯合非布司他使用的Ⅱ期臨床，行業推測認為該試驗或意在「透過聯合療法解決安全性問題」。
再比如，信諾維的XNW3009與多替諾雷。II期臨床數據顯示，XNW3009的0.5mg劑量組每次給藥即可實作超過72%的受試者血清尿酸濃度≤360umol/L，效果上已經優於作為對照組的苯溴馬隆，且安全耐受性良好，不良事件多為1~2級的輕度不良事件，也未見明顯的肝、腎毒副作用。
另一方面，除這些「改進型」的產品之外，更多針對其他作用機制的探索也在進行中。比如，靶向IL-1家族就被視為「治療痛風性關節炎的新選擇」。這是因為，痛風的炎癥反應中會產生IL-1α、IL-1β等大量炎癥細胞因子。
目前，使用該研究路線的企業包括金賽藥業、三生國健等，且基本都已經到了III期臨床階段。
可以預見，有關痛風藥物治療的市場正變得越來越豐富。下一個重磅單品，或許就在其中。
參考資料：
平安證券【高尿酸血癥和痛風行業全景圖—國內千萬痛風患者群體，亟待「療效佳安全優」新藥】
