益生菌降尿酸有什麽好處？

2022-10-12親子

一、腸道菌群直接參與高尿酸血癥、痛風的發病過程

1. 腸道菌群透過調控嘌呤合成、尿酸代謝、尿酸排泄、慢行系統性炎癥誘發高尿酸血癥、痛風

發表於Scientific Reports的一項研究，透過 33 名健康人群和 35 名患病人群組成的 68 人佇列，報道了痛風患者的腸道菌群在器官和功能結構上與健康人群高度不同， 發現腸道菌群透過對嘌呤代謝、尿酸代謝、誘發慢行系統性炎癥的影響，導致嘌呤合成增多、尿酸代謝減弱，使血尿酸升高和痛風發作：

Guo Z, Zhang J, Wang Z, Ang KY, Huang S, Hou Q, Su X, Qiao J, Zheng Y, Wang L, Koh E, Danliang H, Xu J, Lee YK, Zhang H. Intestinal Microbiota Distinguish Gout Patients from Healthy Humans. Sci Rep. 2016 Feb 8;6:20602. doi: 10.1038/srep20602

痛風患者的腸道菌群 α 多樣性與健康人群比較有顯著降低。在屬的水平上，痛風患者腸道中 Enterococcus,Escherichia / Shigella,Eubacterium,Paraprevotella 和 Caldimonas 等條件致病菌的相對含量明顯偏高，而有益菌 Faecalibacterium ， Subdoligranulum ， Coprococcus ， Oscillibacter，Ruminococcus ， Odoribacter 和 Megamonas 的相對含量顯著低於健康對照人群，這一菌群結構的變化會顯著誘發人體的慢性系統性炎癥

痛風患者在嘌呤、澱粉和蔗糖、鞘脂、丙胺酸、天門冬胺酸和谷胺酸、視黃醇、紫質和葉綠素代謝上富集。在嘌呤代謝通路上，痛風患者富集了可將嘌呤降解為尿酸的黃嘌呤去氫酶，而將尿酸降解為尿素的尿囊素酶被耗盡。因此，可能在痛風患者腸道菌群中，有大量嘌呤被降解為尿酸，而尿酸無法進一步降解為尿素，導致痛風患者尿酸異常積聚

Tiejuan S 等研究人員對 52 名男性(26 名健康對照和 26 名痛風患者)的糞便樣本采用 1H NMR 波譜和 Illumina Miseq 測序技術進行分析， 發現腸道菌群透過調控嘌呤合成、尿酸排泄和炎癥反應，誘發高尿酸血癥、痛風

Shao T, Shao L, Li H, Xie Z, He Z, Wen C. Combined Signature of the Fecal Microbiome and Metabolome in Patients with Gout. Front Microbiol. 2017 Feb 21;8:268. doi: 10.3389/fmicb.2017.00268

在菌群結構方面：痛風組腸道菌群的 α 多樣性指數低於健康對照組，痛風患者組的特征為： Bacteroides , Porphyromonadaceae Rhodococcus , Erysipelatoclostridium 和 Anaerolineaceae 等條件致病菌豐度提高

在腸道菌的代謝物方面：痛風患者組的脂多糖、丙胺酸、甘胺酸、牛磺酸、琥珀酸、乙酸、a-葡萄糖、b-葡萄糖和a-木糖濃度顯著升高，而纈胺酸、天門冬醯胺、天門冬胺酸、瓜胺酸、苯丙胺酸和a-酮異丙酸鹽濃度顯著降低，影響嘌呤的合成、尿酸的排泄和機體系統性炎癥

2. 高尿酸血癥、痛風會使腸道菌群結構進一步紊亂，加劇高尿酸血癥、痛風的惡化

Song S 等研究人員發現，在尿酸氧化酶缺陷型的原發性高尿酸血癥小鼠模型（Uox-KO）中，腸道菌群結構存在著顯著變化：與野生型小鼠（WT）相比，Uox-KO 小鼠 Firmicutes 增加，Verrucomicrobiotes(門)相對豐度降低。LefSe分析顯示，在WT小鼠中 Akkermansia、Butyricicocaceae_ucg -009、Ruminococcus、Helicobacter 等屬均存在過量表達。相比之下，在 Uox-KO 小鼠中，Anaerotruncus 屬、Anaeroplasma 屬、Lachnospiraceae_ASF356 屬、Eubacterium_ventriosum 屬、Ileibacterium 屬、Lachnospiraceae_UCG- 001 屬、Mucispirillum 屬和 Roseburia 屬富集，其中大部份屬於厚壁菌門。Spearman相關分析進一步表明，在WT小鼠中過表達的 Akkermansia 和 Butyricicoccaceae_UCG-009 的豐度與體重呈正相關，與血尿酸呈負相關。相反，Uox-KO小鼠中富集的細菌，特別是厚壁菌門細菌，與血尿酸和反應腎功能的血肌酐呈正相關

Song S, Lou Y, Mao Y, Wen X, Fan M, He Z, Shen Y, Wen C, Shao T. Alteration of Gut Microbiome and Correlated Amino Acid Metabolism Contribute to Hyperuricemia and Tp7-Driven Inflammation in Uox -KO Mice. Front Immunol. 2022 Feb 7;13:804306. doi: 10.3389/fimmu.2022.804306

3. 降低血尿酸、緩解痛風可以改善腸道菌群結構

Chu Y 等研究人員對 102 名痛風患者和 86 名健康對照組的 307 份糞便樣本進行了宏基因組分析，對降尿酸藥物和緩解痛風急性發作的消炎止痛藥物幹預前及幹預後 2 周(2W, n = 61)、4 周(4W, n = 38)和 24 周(24W, n = 7)的腸道微生物群動態急性了詳細分析：

與基線相比，在 24W 時，22種細菌的豐度下降，其中包括 9 種痛風富含的細菌。而 8 種細菌豐度上升，包括 2 種健康人富含的細菌。

功能上，痛風患者與健康組相比，在基線時發生顯著改變的 10 個 KEGG 通路在 24W 時出現了顯著的逆轉趨勢。結果表明，降尿酸和抗炎藥物在治療24周時可部份恢復腸道微生物。

治療痛風的藥物，包括苯溴馬龍、別嘌呤醇、秋水仙堿、塞來昔布和依托昔布，已透過單藥抑制實驗證明可影響體外腸道細菌生長

Chu Y, Sun S, Huang Y, Gao Q, Xie X, Wang P, Li J, Liang L, He X, Jiang Y, Wang M, Yang J, Chen X, Zhou C, Zhao Y, Ding F, Zhang Y, Wu X, Bai X, Wu J, Wei X, Chen X, Yue Z, Fang X, Huang Q, Wang Z, Huang R. Metagenomic analysis revealed the potential role of gut microbiome in gout. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021 Aug 9;7(1):66. doi: 10.1038/s41522-021-00235-2

4. 改善腸道菌群結構可以降低血尿酸

Bian M 等研究人員發現透過益生元（菊苣根提取的菊粉）改善腸道菌群結構可以顯著降低血尿酸：

16S rRNA測序分析發現菊粉透過增加益生菌群(雙歧桿菌，丹毒桿菌科)和減少致病菌群(幽門桿菌科)來恢復腸道微生物群

菊粉透過改善腸道屏障，下調血清 LPS 和 TLR4/NF-κB 炎癥通路，從而降低 LPS/TLR4 軸炎癥反應，緩解機體系統性炎癥，從而降低內源性尿酸的合成和促進腎臟尿酸的排泄

Bian M, et al. Chicory ameliorates hyperuricemia via modulating gut microbiota and alleviating LPS/TLR4 axis in quail. Biomed Pharmacother. 2020 Nov;131:110719

二、腸道菌群是治療高尿酸血癥、痛風的理想靶點

1. 腸道菌群結構的紊亂與高尿酸血癥、痛風形成了一個惡性迴圈

腸道菌群結構紊亂使嘌呤代謝為尿酸的能力增強、尿酸進一步被腸道微生物降解的能力減弱、誘發慢性系統性炎癥使內源性尿酸合成增多和尿酸排泄減少

高尿酸血癥、痛風會誘使腸道菌群結構進一步紊亂

2. 打破「腸道菌群紊亂↔高尿酸血癥、痛風」惡性迴圈的任何一個環節，就可以降尿酸、治療痛風。若能實作益生菌在腸道的終生定植，可以讓患者擺脫終生治療，實作高尿酸血癥、痛風的根治

目前的研究已經證實，透過益生菌、益生元可以透過如下機制降低血尿酸：

降解外源性嘌呤，減少其被人體吸收、代謝為尿酸

降解內毒素，緩解其入血誘發慢性系統性炎癥，減少內源性尿酸的合成

降解腸腔中的尿酸，促進尿酸的腸道排泄，從而降低血尿酸

益生菌或改善後的腸道菌群代謝產物對黃嘌呤氧化酶具有抑制作用，減少尿酸合成，降低血尿酸

益生菌或改善後的腸道菌群代謝產物對尿酸轉運子的表達和活性具有調控作用，促進尿酸的排泄，降低血尿酸

三、基礎研究、臨床研究證實部份益生菌可以降低血尿酸、治療痛風

1. 最早被驗證具有降尿酸能力的益生菌是格氏乳酸桿菌PA-3，但是其僅透過降解外源性嘌呤來降低血尿酸，降尿酸能力有限

Kurajoh M, et al. Yogurt containing Lactobacillus gasseri PA-3 alleviates increases in serum uric acid concentration induced by purine ingestion: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Gout & Nucleic Acid Metabolism, 2018.

Masafumi Kurajoh 等研究人員透過隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉臨床研究驗證其降尿酸能力，發現：與對照組相比，攝入格氏乳酸桿菌 PA-3 和高嘌呤食物後血尿酸濃度的增加振幅明顯較小，特別是在 30 分鐘(P=0.033)和 60 分鐘(P=0.028)內。此外，從基線到 150 分鐘，格氏乳酸桿菌PA-3 組血尿酸變化曲線下面積也顯著低於對照組(P=0.041)。

即格氏乳酸桿菌 PA-3 可以顯著抑制外源性嘌呤升高血尿酸

2. 越來越多的研究發現一些益生菌可以透過改善腸道微生態、降解外源性嘌呤、抑制黃嘌呤氧化酶活性、降解腸道尿酸、緩解慢行系統性炎癥，降低血尿酸、治療痛風