本報記者 孟慶偉 北京報道
細胞免疫療法，被譽為「抗癌利器」。近年來，面對全球每年約2000萬新發癌癥病例和
近1000萬癌癥死亡的嚴峻挑戰，細胞免疫療法展現了前所未有的治療潛力和希望。
細胞免疫療法透過啟用或增強患者自身的免疫系統來對抗癌細胞，帶來了癌癥治療領域
的革命性突破。與傳統抗癌手段相比，細胞免疫療法有哪些優勢？不同類別的免疫療法適用於哪些患者群體？這一療法的套用現狀及前景如何？
9月20日，在由【中國經營報】主辦的【名醫面對面】健康科普欄目中，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液內科主任醫師、博士生導師、中華醫學會腫瘤學分會青年委員李春蕊教授受邀出席，就上述問題進行了詳細解答。
李春蕊表示，細胞免疫治療是近年來腫瘤治療領域中的新興療法，已經在臨床套用中取得顯著進展，尤其在血液惡性腫瘤和淋巴瘤的治療中表現出明顯的優勢。其中，CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法已在全球多個國家獲批，用於治療某些復發或難治性血液癌癥，成為患者的重要治療選擇之一。
然而，在實體腫瘤治療方面，細胞免疫療法的套用尚處於探索階段，盡管初步結果令人鼓舞，但仍需要進一步地研究和最佳化。
「細胞免疫療法正在從早期臨床套用逐步走向成熟，未來可能會適用於更多的癌癥類別。」李春蕊說。
李春蕊教授的研究方向主要集中在惡性血液病的發病機制及靶向細胞免疫治療，尤其擅長治療漿細胞腫瘤，如多發性骨髓瘤、POEMS症候群、巨球蛋白血癥、澱粉樣變性及其他不明原因的M蛋白升高疾病。她所在的華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液科，是國內最早開展骨髓移植及細胞免疫治療的單位之一，並已成為國內造血幹細胞及細胞治療的重要臨床基地。該醫院在CAR-T細胞療法方面累計治療了超過1500例復發或難治的急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤及漿細胞腫瘤患者，並參與了多項CAR-T和雙特異性抗體治療的臨床試驗。
利用免疫系統精準殺傷癌細胞
要理解細胞免疫療法，首先需要了解人體免疫系統的工作原理。
免疫系統就像一支強大的軍隊，負責保護身體免受外界入侵者的侵害。免疫系統主要由免疫器官（如骨髓和胸腺）、免疫細胞（如淋巴細胞和嗜中性球）以及免疫活性物質（如抗體、細胞因子）構成。
這些「戰士」時刻保持警惕，能夠辨識並消滅入侵的病原體，甚至檢測和摧毀體內突變的癌細胞。
免疫系統的工作機制十分復雜。李春蕊解釋道，免疫細胞透過辨識「非己」物質（如病原體或異常癌細胞）啟動防禦反應。一旦辨識出威脅，免疫系統便會動員各種免疫細胞進行攻擊，例如T細胞（T淋巴細胞）可以直接殺死受感染的細胞或癌細胞。免疫系統還具有強大的記憶功能，即經歷過一次「戰鬥」後，能夠記住特定的病原體或癌細胞，再次遇到時反應會更快更有效。
然而，癌細胞非常狡猾，它們能夠透過多種機制逃避免疫系統的監視和攻擊，這是癌癥難以根治的原因之一。細胞免疫療法正是利用了免疫系統的辨識、攻擊和記憶等功能。
「細胞免疫療法是一種透過增強或改造患者自身免疫系統來對抗癌癥的治療方法，其核心機制是透過基因工程或其他手段使患者的免疫細胞（主要是T細胞）具備更強的辨識和殺傷癌細胞的能力。」李春蕊指出。
她進一步解釋道，細胞免疫療法的治療過程通常包括從患者體內提取免疫細胞，在實驗室中進行處理和擴增，然後將這些「強化」後的細胞回輸到患者體內，靶向攻擊癌細胞。
相比傳統抗癌療法，細胞免疫治療具有獨特的優勢。李春蕊解釋道，手術、放療和化療是目前常用的癌癥治療手段。手術透過切除腫瘤，放療利用高能射線殺死癌細胞，化療則透過藥物殺傷快速分裂的癌細胞。盡管這些手段能夠減少或消滅癌細胞，但通常會對健康細胞造成損傷，在轉移性或復發性癌癥的治療上效果有限。
「而細胞免疫療法則可以避免對健康組織的廣泛損傷。」李春蕊強調，「該療法基於免疫細胞對癌細胞的精準攻擊，能夠清除體內殘留的癌細胞，尤其是那些傳統療法難以清除的微小病竈。」
她進一步指出，細胞免疫療法的優勢在於其高度特異性，能夠精準殺傷癌細胞，副作用較低，並有望透過免疫記憶機制預防癌癥復發。
在適用人群方面，細胞免疫療法與傳統療法也存在明顯差異。李春蕊指出，傳統抗癌療法適用於多種癌癥，尤其是腫瘤位置明確且可以透過手術切除的患者。然而，對於晚期、復發或對化療和放療耐藥的癌癥，傳統療法的效果有限。
「目前，細胞免疫療法主要用於治療難治性和復發性的血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤。同時，研究也在探索其在實體腫瘤和某些自身免疫性疾病中的套用。」李春蕊表示。
然而，細胞免疫療法仍有一些局限性，例如治療成本高昂、可能出現嚴重副作用（如細胞因子釋放症候群），並且並非對所有患者都有效。「作為腫瘤治療領域的一種新興療法，細胞免疫療法並不是萬能的，還需要克服治療成本、安全性及個體差異等問題。隨著技術進步和臨床研究的推進，細胞免疫療法有望成為癌癥治療的重要手段，幫助更多患者戰勝癌癥。」李春蕊說。
對難治、復發性血液惡性腫瘤有優勢
細胞免疫治療作為生物醫藥領域的重大突破，近年來發展迅速，特別是在CAR-T療法、TCR-T（T細胞受體工程T細胞）療法和DC疫苗（樹突細胞疫苗）等方面取得了顯著進展。
CAR-T療法被認為是目前最有發展潛力的治療技術之一。該療法透過將患者的T細胞改造成攜帶特定的嵌合抗原受體（CAR），這些受體可以精準辨識癌細胞表面的特定抗原。經過體外擴增後，這些改造的T細胞被重新輸回患者體內，靶向殺死腫瘤細胞。
在CAR-T療法中，靶點的選擇至關重要。李春蕊介紹，目前國內外已上市的CAR-T產品主要針對CD19和BCMA兩個靶點，因此這些產品主要用於B細胞淋巴瘤和B細胞急性淋巴細胞白血病的治療。
「目前，CAR-T療法在某些血液系統惡性腫瘤中，如B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），已經取得顯著療效，並且在多個國家獲得了監管批準。」李春蕊指出。
然而，CAR-T療法也面臨一些挑戰，如細胞因子釋放症候群（CRS）之類的嚴重副作用以及治療後復發的風險。
她表示，盡管CAR-T療法在血液腫瘤治療中表現出色，但在實體瘤中的療效仍然不如血液腫瘤明顯，這主要是由於實體腫瘤的復雜性及其免疫抑制微環境對療效的影響。
TCR-T細胞療法與CAR-T療法類似，但TCR-T使用的是T細胞受體（TCR），而非CAR。TCR能夠辨識透過主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的抗原片段，這意味著TCR-T細胞可以辨識細胞內部的腫瘤抗原，而不僅僅是細胞表面的抗原。透過基因改造患者的T細胞使其表達特定的TCR，能夠辨識並殺死攜帶相應抗原的腫瘤細胞。
李春蕊指出，TCR-T療法在某些癌癥類別中，如黑色素瘤和某些與病毒相關的癌癥，顯示出了治療潛力。然而，由於MHC的多樣性及腫瘤抗原的特異性，TCR-T療法目前仍處於臨床研究階段，尚未像CAR-T那樣廣泛套用。
相比之下，TCR-T療法由於能夠辨識細胞內部抗原，被認為在實體瘤治療中更具突破性。
【中國經營報】記者了解到，全球首款TCR-T療法產品最近已獲批上市，為滑膜肉瘤患者提供了新的治療選擇。2024年8月1日，英國創新藥企Adaptimmune宣布，其研發的Afami-cel（商品名：TECELRA）獲得美國FDA的加速批準，用於治療表達MAGE-A4抗原且攜帶特定人類白細胞抗原（HLA）類別的晚期滑膜肉瘤患者。
腫瘤疫苗：新興的治療熱點
腫瘤疫苗也是近年來腫瘤治療領域的熱點之一，它透過啟用患者的免疫系統來辨識並攻
擊腫瘤細胞。與預防性疫苗（如HPV疫苗）不同，腫瘤疫苗的目標是治療已發生的癌癥。
「腫瘤疫苗可以使用腫瘤相關抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA），這些抗原通常存在於癌細胞表面。透過將這些抗原註射到患者體內，可以誘導免疫系統產生特異性T細胞來攻擊腫瘤。」李春蕊解釋道。
腫瘤疫苗主要包括肽疫苗、樹突細胞（DC）疫苗和DNA疫苗等類別。其中，DC疫苗是當前研發的重點。這類疫苗透過將腫瘤抗原載入到患者的樹突細胞上，回輸體內後啟用T細胞，從而引導免疫反應。
「樹突細胞是免疫系統的‘指揮官’，它們透過啟用T細胞來調控免疫反應。DC疫苗能夠增強患者的免疫系統，使其更有效地辨識和攻擊腫瘤細胞。」李春蕊說。
DC疫苗的顯著優勢在於套用範圍廣泛，不僅在血液腫瘤和實體腫瘤中顯示出治療潛力，還在病毒感染和某些自體免疫性疾病中有所表現。在晚期前列腺癌、黑色素瘤及某些腎癌類別的研究中，DC疫苗已顯示出積極成果。此外，DC疫苗對復發性腫瘤也表現出較好的治療效果。
李春蕊指出，盡管DC疫苗的副作用較低，且安全性較高，但由於制備工藝和抗原選擇的差異，不同的DC疫苗有效性差異較大。因此，如何提高療效是DC疫苗面臨的一個主要挑戰。
「我們正與恒賽生物合作，開展一項針對復發難治性EB病毒相關血液腫瘤的DC疫苗臨床研究。研究結果顯示，CR（完全緩解）率約為80%，表明其對高復發風險和無標準治療的疾病具有顯著療效。」李春蕊補充道。
她還強調，由於樹突細胞能夠誘導免疫記憶，疫苗有望幫助預防腫瘤復發，並延長患者的生存時間。盡管一些腫瘤疫苗在早期研究中表現出了良好的安全性和療效，但要廣泛套用於多種腫瘤類別還需要進一步的臨床驗證。
從全球範圍來看，已上市的腫瘤疫苗包括治療黑色素瘤和前列腺癌的產品。此外，研究人員正在積極探索針對肺癌、乳癌和胰臟癌的疫苗，這些疫苗大多處於臨床試驗階段，目標是透過啟用患者的免疫系統來減緩疾病進展或防止復發。
在中國，多個科研團隊正在推進腫瘤疫苗的研發，研究方向涵蓋宮頸癌、肝癌和肺癌等領域。
「中國科學家正在開發個人化腫瘤疫苗，特別是針對患者腫瘤的特異性抗原，以期提供更加有效的治療方案。」李春蕊表示，總體來看，腫瘤疫苗的研發不僅限於預防性疫苗，治療性疫苗也將成為未來的重要方向。
並非萬能，需科學認識
盡管細胞免疫治療在部份癌癥中顯示出良好效果，但李春蕊也指出，要實作腫瘤的徹底根治仍需時日，細胞免疫療法還存在一定的局限性。
她解釋稱，細胞免疫療法的最大優勢在於其高度的精準性和特異性，可以靶向殺傷癌細胞，避免傷害健康組織，這大大降低了傳統療法的副作用。然而，這種高度特異性也帶來了挑戰——癌細胞可以透過變異來逃避免疫系統的追擊，導致治療失敗或癌癥復發。
從長期療效來看，雖然部份患者透過細胞免疫療法實作了長期無病生存，但並非所有患者都能從中受益。李春蕊解釋道，有些患者由於自身免疫系統的特性或癌細胞的特殊性，可能對治療反應不佳，顯示出較大的個體差異。
「一些病例中，癌細胞可能會發展出新的逃避機制，導致復發。此外，細胞免疫治療的長期療效和生存獲益仍需要更多臨床數據的支持。」李春蕊表示，隨著治療的進行，癌細胞可能會產生耐藥性，從而削弱療效。
此外，CAR-T治療中也可能出現細胞因子釋放症候群和神經毒性等嚴重副作用，部份患者甚至可能出現危及生命的並行癥。
「因此，細胞免疫治療並非萬能，仍需與其他療法結合，制定綜合治療方案，以實作最大的生存獲益。」李春蕊強調。
細胞免疫治療的流程通常包括幾個步驟：首先從患者體內采集T細胞；然後在實驗室中進行基因改造，使其具備辨識癌細胞的能力，並在體外進行擴增；最後將改造後的T細胞回輸到患者體內，開始尋找並殺死癌細胞。治療後，醫生會密切監控患者的反應和副作用，以確保治療效果和處理可能的並行癥。
「整個治療周期一般在2周到4周，個別患者時間較長，具體取決於患者的基礎狀況及其對治療的反應。」李春蕊補充道。
盡管細胞免疫療法展現了巨大的治療潛力，但其高昂的費用也是患者面臨的主要障礙之一。
「細胞免疫治療流程復雜，涉及免疫細胞的采集、基因改造和擴增，這些過程需要高度專業化的器材和技術支持，因此成本非常高昂。對於大多數患者而言，治療費用可能成為一個巨大的經濟負擔。」李春蕊說。
她指出，細胞免疫治療的費用通常在幾十萬到幾百萬元人民幣。目前，一些已開發國家和地區已經將部份細胞免疫治療費用納入醫保範圍，但在許多發展中國家，患者仍需自行承擔大部份費用。
「因此，患者在選擇治療方案時，必須綜合考慮疾病類別、健康狀況、治療目標和經濟承受能力，並在醫生的指導下做出合理的決定。」李春蕊表示。
據悉，盡管細胞免疫療法尚未納入中國的基本醫保，但部份省市的惠民保及商業保險已經將CAR-T療法納入可報銷範圍。
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