为什么蛇要把腿进化掉，用肚子行走？

全文约2000字。多图，请注意流量。

1. 引子
2. 什么是蛇
3. 蛇的祖先大概率是啥样？
4. 基因的力量

蛇是从一个有腿的祖先那儿演化来的。

腿演着演着就没了。其实没啥稀奇的，这样的事情还独立发生了不止一次（见上图紫色标记处）。此处隐藏着一个问题，见文末。

这么重要的东西，怎么能说没就没呢？其实动物界就是这么随心所欲。连体腔都能说没就没，说有就有。

为什么要，是一个对着答案想问题的思路。如果抛开答案，你会发现这完全是一个开放性的问题，解决方案千千万。然而历史是唯一的。我们用形态、分子、生物学，各种各样的手段做系统发育，就是为了无限逼近这个唯一的历史。

那么问题来了，既然腿说没就没了，说有又可以有。为什么祖先就一定是个有腿的？

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要回答这个问题，首先要弄清楚的一点就是，什么是蛇。也就是说，当我们在说祖先时，我们说的是演化树上的哪一个结点？这个问题，并没有想象中那么容易回答。就好像我们都认识鸟，但如果算上恐龙，你真的知道什么是鸟吗？

让我们从高级阶元的祖先说起。

爬行纲（reptiles）被认为是一个并系群，分为鳄形目、龟鳖目和有鳞目 ^[1] 。好在有鳞类（Squamata）是单系的 ^[2] ，全球包括一万多种 ^[3] 。中国截至到2015年，统计有23科113属428种 ^[1] 。传统认为可以分为鬣蜥–硬舌类 (Iguania-Scleroglossa) 、壁虎类 (Gekkota) 、石龙子类 (Scincomorpha) 、蛇蜥类 (Anguimorpha) 、蚓蜥类 (Amphisbaenia) 、蜥蜴类 (Lacertoidea) 、蛇类 (Serpentes) 和其他总科 。

如图可见，有鳞目对于腿的态度，是多么的任性。此处郑重感谢茜茜的评论！

接下来，我们就只需要关心 蛇亚目（Serpentes） 。毕竟题主问的是蛇。也就是说图1中那个叫脆蛇的，已经不在我们的讨论范围之内了。

退场之前的福利：脆蛇蜥属（ Dopasia ）属于有鳞目（Squamata）蜥蜴亚目（Lacertilia）蛇蜥科（Anguidae）。我国分布有3种 ^[1] 。

所以蛇到底是什么，需要一个更细节的演化树。

上图中绿色字体和框框内的 盲蛇（Typhlopidae） ，实在太像蚯蚓。真的不想把它视为蛇，但它妥妥的属于蛇亚目 盲蛇下目（Scolecophidia） ，除了它以外的所有现生蛇，被认为是 真蛇下目（Alethinophidia） 。如果我们就把这两个现生类群看作蛇的话，那么它们的最近共同祖先（the most recent common ancestor, MRCA）应该是圈圈3。我们想知道它到底有没有腿。

但是，如果加上化石类群的话，其实我们应该讨论圈圈2，它到底有没有腿。正如你已经看到的那样，圈圈2的一个分支是沧龙（Mosasauridae），这个海洋中的霸主，是有腿的。

就算我们硬是不愿意搭理圈圈2，坚持只关心圈圈3。我们怎么才能得到一个确切的答案，确认圈圈3有或者没有腿呢？

这需要我们跳出物理学的简单归纳思路，直面 生物学的复杂性 。（请允许我在这里插播一则广告，因为这本书里用物理学家眼中的奶牛，来说明物理学思维和生物学思维的差别，实在太经典了）

直面复杂性。也就是说，我们面对的不是一个祖先，而是一群祖先，以及多种可能的祖先状态。正如上图绘制的连续谱，展示了祖先圈圈2演化成祖先圈圈3的这一过程。彩色的点代表着不同的生态位，红色方形和圆形代表不同的类群。而字母a到f代表着身体的各种形状：a、一个典型的蜥蜴状身体；b、前肢减少；C，缩小的前肢和细长的身体；D，没有前肢，后肢缩小，身体细长；E，没有四肢，身体细长；F，无腿的蛇形身体 ^[4] 。

至少从上图来看，祖先圈圈3大概率是一个没有四肢的蛇。

蛇的身体到底是怎么变来变去的呢？Hox基因是如何发挥作用的呢？

不得不说，生活在当下，真的挺幸福。

一群又一群科学家，不仅将热乎乎的知识奉上，还顺便把枯燥艰涩的文字，美化成你我都愿意看到的样子 ^[5] 。

2016年科学家们锁定了一个调控序列，并对这一段序列进行了分子和功能演化的研究，探讨这段序列在肢的丢失过程中可能扮演着怎样的角色。

这段序列的名字叫做ZRS（Zone of Regulatory Sequence，也叫MFCS1），是一个和肢体相关的增强子（Limb Enhancer），它能特异性增强Shh基因（Sonic hedgehog）。在肢体发育过程中，这个增强子在肢芽中表现活跃。如果它出现突变，就可能产生畸性。

可想而知，这段序列得有多么保守。正如下图灰色的乐高插板（比对序列），在人、牛、海豚等不少动物中，这段序列都一模一样。而位于下方的蛇（名字被高光加持的6条序列），肉眼可见的出现了白色斑点，也就是碱基变化了。还有条蛇甚至，空了。

怎么做？

首先看序列变化，并用数学的语言来描述这种变化。 研究者们对六个蛇的基因组草图进行了分析。这六种蛇，分别代表了不同的体型，有残留带骨的（vestigial pelvic girdle），后肢不完全的（rudimentary hindlimb），如上图蓝色框框内。也有四种完全没有肢骨的蛇。树图上展示了演化速度是如何在没有肢的蛇（紫色加持）中，变成了高速的火红色。说明， 不仅不一样，而且是非常不一样。

接下来要说明这些变化真的会有用。 团队在大自然实验室中，找了16种动物，锁定它们的这一段直系同源基因（orthologs）。发现大多都稳定的和肢体表达有联系，但在蛇当中（蓝色和紫色竖线对应的种类），多少都出现了异常， 看来真的和功能相关。

实验验证阶段： 敲掉它，再装上它。 看看是不是真的像我们在大自然实验室中看到的那样，序列的变化对应功能的改变。 结果是：是。

完美。

那么科学家是怎么在这么多基因中锁定ZRS的？感觉像泄题了，有没有。

因为前人，成功过，失败过的，那些研究 ^{[6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]} （等等等等，此处省略至少一万字）。

综上，科学家推测，蛇在从有一点残留的后肢向完全没有后肢的变化过程中，有一个增强子逐渐失去了其该有的功能。他们确定了导致这一功能性退化的核苷酸变异区域。接着在小鼠模型上，验证这一小段变化真的和后肢的有无 是相关的 。

至此，人类的知识域，又戳出去一点点。

值此毕业之际，谨以此文献给天临三年的学子们。科研确实需要「 过 」，需要不断地超 过 人类认知的局限，还需要不断地超 过 自己。

彩蛋

参考

1. ^ ^{a b c} 蔡波,王跃招,陈跃英,李家堂.中国爬行纲动物分类厘定[J].生物多样性,2015,23(03):365-382.
2. ^ Pyron RA, Burbrink FT, Wiens JJ. A phylogeny and revised classification of Squamata, including 4161 species of lizards and snakes. BMC Evol Biol. 2013 Apr 29;13:93. doi: 10.1186/1471-2148-13-93. PMID: 23627680; PMCID: PMC3682911.
3. ^ THE REPTILE DATABASE http://www.reptile-database.org
4. ^ Da Silva, F.O., Fabre, AC., Savriama, Y. et al. The ecological origins of snakes as revealed by skull evolution. Nat Commun 9, 376 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-017-02788-3
5. ^ Kvon et al., 2016. Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution. Cell. 633-642.
6. ^ Di-Poï, N. et al. Changes in Hox genes’ structure and function during the evolution of the squamate body plan. Nature 464, 9 9–103 (2010).
7. ^ Müller, J. et al. Homeotic effects, somitogenesis and the evolution of vertebral numbers in recent and fossil amniotes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 2118–2123 (2010).
8. ^ Head, J. J. & Polly, P. D. Evolution of the snake body form reveals homoplasy in amniote Hox gene function. Nature 520, 8 6–89 (2015).
9. ^ Wilson, J. A., Mohabey, D. M., Peters, S. E. & Head, J. J. Predation upon hatchling dinosaurs by a new snake from the late Cretaceous of India. PLoS Biol. 8, e1000322 (2010).
10. ^ Leal, F. & Cohn, M. J. Loss and re-emergence of legs in snakes by modular evolution of Sonic hedgehog and HOXD enhancers. Curr. Biol. 26, 2966–2973 (2016).
11. ^ Lee, M. S., Bell, G. L. & Caldwell, M. W. The origin of snake feeding. Nature 400, 655–659 (1999).
12. ^ Rieppel, O. A review of the origin of snakes. Evol. Biol. 22, 3 7–130 (1988).