近幾年免疫性癲癇這一話題在相關學術會議中被屢次提及，受到學術界及臨床端的廣泛關註。免疫性癲癇具備其特殊性： 大部份為難治性癲癇，抗癲癇藥物治療效果欠佳，但經免疫治療後發作性癥狀可明顯 改善 ，治療效果及預後與診治時間明顯相關，診治越早、療效和預後越佳，因此早期診斷與治療至關重要。下文將進一步介紹 免疫性癲癇的概念、診斷和治療。
免疫性癲癇概念
2002年，Levite
[1]
首次提出「自身免疫性癲癇」的概念，它泛指一系列由免疫細胞或自身抗體介導的癲癇，主要表現為新發的難治性癲癇發作，同時伴有神經系統炎癥性改變。2017年，國際抗癲癇聯盟（ILAE）在其公布的新的癲癇分類中，正式將免疫因素作為癲癇的六大類獨立病因之一
[2]
，自此免疫性癲癇這一術語逐漸被提及並不斷被完善。目前為大多數專家學者所接受的免疫性癲癇的概念是：
由免疫性疾病直接導致或免疫因素占主導地位的、以癲癇發作為主要癥狀的一類疾病。
臨床上免疫性癲癇主要有兩種常見疾病型別：
1、自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）相關癲癇；
2、其它免疫異常致癲癇反復發作。
其中AE相關癲癇占總癲癇發病人數的10%左右，是免疫性癲癇的主要構成 [3] 。下文主要圍繞AE相關癲癇展開介紹。
AE相關癲癇診斷
AE相關癲癇包括抗NMDAR腦炎相關癲癇、抗富白胺酸膠質瘤失活基因1（LGI1）腦炎相關癲癇、抗接觸蛋白相關蛋白-2（CASPR2）腦炎相關癲癇、抗γ-胺基丁酸B型受體（GABABR）腦炎相關癲癇、抗谷胺酸脫羧酶65（GAD65）腦炎相關癲癇以及抗α-胺基-3-羥基-5-甲基-4異唑丙酸受體（AMPAR）腦炎相關癲癇等。
目前AE相關癲癇的確診仍依靠AE相關抗體的檢出，由於部份患者相關抗體陰性（可能與病程有關）、無法檢測抗體或檢測條件有限，無法全面開展檢測等問題， 在臨床實踐中，自身抗體檢測結合患者癥狀特點和影像學結果共同診斷才是最有效的診斷策略。 不同型別抗體所致癲癇在癥狀和影像學特點上有所不同 [4] 。
1）抗NMDAR腦炎相關癲癇
抗NMDAR腦炎為相關癲癇中較常見的型別，占免疫性癲癇總數約63.7%， 以彌漫性腦炎為特征性臨床癥狀 ，主要表現為癲癇發作、認知功能障礙、精神癥狀、言語障礙、意識減退、昏迷等，以女性好發且大多伴有腫瘤，尤以卵巢畸胎瘤最為常見 [5] 。
患者血清或腦脊液中往往可檢測到NMDAR-IgG，抗體滴度同時也可評估患者癥狀嚴重程度、疾病進展狀況、預後情況等，其中腦脊液樣本相較於血清樣本的抗體陽性證據和抗體滴度用於診斷評估的特異性更高。其余腦脊液檢查多正常或輕微異常，頭顱MRI可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR高訊號；部份病例可見邊緣系統FLAIR和T2高訊號，病竈分布可超出邊緣系統的範圍，少數病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學特點。頭顱 PET 可見雙側枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節代謝升高。腦電圖呈彌漫或者多竈的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變。
2）抗LGI1腦炎相關癲癇
約占免疫性癲癇總體13.2%，符合邊緣性腦炎的臨床特征，除癲癇發作外，面-臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是該病特征性發作癥狀。血清或腦脊液CBA相關抗體檢測可見LGI1-IgG陽性。
腦脊液白血球數正常或者輕度升高，特異性寡複制區帶可呈陽性。頭顱MRI：多數可見單側或者雙側顳葉內側（杏仁體與海馬）異常訊號，部份可見杏仁體肥大，以 FLAIR 相敏感，部份患者可見基底節區異常訊號。PET可見內側顳葉與基底節區呈高代謝。FBDS 發作期腦電圖異常比例僅為21%~30%，FBDS 發作間期可表現為輕度彌漫性慢波或雙側額顳葉慢波，也可完全正常。 抗LGI1-IgG陽性、癲癇發作以及相應的影像學證據即可診斷。
3）抗CASPR2腦炎相關癲癇
較為罕見，多見於老年人，除癲癇外常有精神行為異常、近事記憶力下降等癥狀。部份患者會出現肌顫搐、肌強直等周圍神經過度興奮，可伴有神經痛。絕大部份患者可見CBA抗CASPR2抗體陽性。PET高代謝區域主要位於基底節區和丘腦，而低代謝區域主要位於顳葉和枕葉。神經電生理檢查：在放松狀態下，可見自發的持續快速的二聯、三聯或者多聯的運動單位放電活動，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測可見後放電現象，重復神經電刺激可有後放電現象。患者腦電圖可見彌漫分布的慢波。 目前關於CASPR2功能影像學研究較少，CASPR2-IgG陽性結合癥狀為抗CASPR2腦炎相關癲癇的主要診斷依據。
4）抗GABABR腦炎相關癲癇
約占免疫性癲癇總體13.2%，嬰幼兒至高齡老人均可發病。GABABR廣泛分布於腦組織，特別是海馬、丘腦和小腦，因此該病主要累及邊緣系統，
臨床表現為反復癲癇發作，近50%患者伴發腫瘤，尤以小細胞肺癌最為常見。
患者血清或腦脊液多見 抗GABABR抗體陽性 ，神經影像多數患者表現為皮質及皮質下多發病竈，在T2上呈高訊號，以額顳葉受累多見，也可見於頂枕葉及基底節。病竈部位和數量可隨著病程而多變，免疫治療後病變減輕或消失。抗GABABR腦炎相關癲癇PET陽性檢出率約為60%，主要代謝模式為內側顳葉高代謝，少數表現為全腦皮質低代謝。 抗GABABR抗體陽性證據是確診主要依據。
5）抗AMPAR腦炎相關癲癇
較為罕見，青春期至高齡老人均可發病， 以中老年為主，女性多見，主要表現為癲癇發作、精神癥狀、記憶力下降及其他神經功能缺損等癥狀，易伴發腫瘤。 所有患者腦脊液抗AMPAR抗體陽性，2/3血清抗體陽性，多數患者腦脊液蛋白升高。3/4患者神經影像異常，但無特異性，2/3 患者腦電圖異常。抗AMPAR腦炎患者的PET表現為雙側小腦高代謝，或表現為全腦皮質低代謝。由於抗AMPAR腦炎發病率較低，目前相關的研究數據較少，診斷仍以血清或腦脊液抗AMPAR抗體陽性為依據。
6）抗GAD65腦炎相關癲癇
該病以難治性癲癇發作為主要臨床特點，可伴發僵人症候群（SPS）、小腦共濟失調等。頭顱MRI顯示單側或者雙顳葉內側異常訊號，主要為T2、FLAIR序列高訊號，增強MRI一般無明顯強化，部份患者頭顱 MRI無明顯異常，PET/CT可見海馬區高代謝；2/3 的患者腦電圖顯示顳區局竈性癇樣放電；腦脊液白血球數可正常或呈輕度淋巴細胞炎癥，部份患者特異性寡複制區帶陽性。患者血清和腦脊液抗 GAD 抗體陽性，腦脊液抗 GAD抗體高滴度的陽性具有確診意義。
治療
癲癇的治療手段主要以抗癲癇藥物治療為主，無論是「老一代」抗癇藥物苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉等，還是最新的抗癇藥如吡侖帕奈、拉考沙胺、唑尼沙胺等，都是透過減少神經元病理性過度放電或提高正常腦組織的興奮閾來抑制癲癇發作的。
由於抗癇藥物對患者異常的免疫反應無效，所以僅用抗癇藥物的免疫性癲癇患者癥狀常無法控制或經常反復。
對於免疫性癲癇患者，一旦確診需要盡早套用免疫治療，往往可以取得較好的治療預期。
結語
癲癇的 分子學基礎、臨床研究以及抗神經元抗體檢測 的套用，使我們對免疫性癲癇的了解迅速加深。對於這一疾病而言，盡早診斷、盡早正確治療至關重要， 相關的抗體檢測陽性是臨床診斷的最有力證據。
參考文獻
[1].Levite M. Autoimmune epilepsy. Nat Immunol. 2002 Jun;3(6):500. doi: 10.1038/ni0602-500. PMID: 12032558.
[2].Scheffer IE, Berkovic S. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):512-521. doi: 10.1111/epi.13709. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28276062.
[3].Dubey D, Alqallaf A, Hays R, Freeman M, Chen K, Ding K, Agostini M, Vernino S. Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology. JAMA Neurol. 2017 Apr 1;74(4):397-402. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5429. PMID: 28166327.
[4].Husari KS, Dubey D. Autoimmune Epilepsy. Neurotherapeutics. 2019 Jul;16(3):685-702. doi: 10.1007/s13311-019-00750-3. PMID: 31240596; PMCID: PMC6694338.
[5].耿雨梅,李存,李慧敏,等. 伴癲癇發作的自身免疫性腦炎臨床特征分析[J]. 中國現代神經疾病雜誌,2023,23(3):205-213. DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2023.03.009.
