冬眠是一種常見的生物學現象，在自然界中，許多動物都會透過冬眠的方式來熬過漫長的冬季，以在來年的春天復蘇，開啟下一輪春秋。在冬眠時，動物會保持著一種極端但可被調節的體溫、代謝和其它生理活動的下降，減少自身的能量消耗。
除了我們熟知的動物，在更廣闊的生物界中，還有許多物種都可以以休眠的方式應對極端環境變化，例如，輪蟲的休眠卵、植物的隱芽。值得註意的是，越來越多的研究事實表明，癌細胞也會有類似的休眠現象，尤其是在面對化療等癌癥治療時。
2021 年 1 月 7 日，加拿大多倫多大學瑪格麗特公主癌癥中心等研究機構組成的聯合團隊在 Cell 上發表題為： Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy 的研究論文。
這項引人註目的新研究表明， 所有的癌細胞都可能有能力進入休眠狀態，並以此作為一種生存機制，避免化療等癌癥治療方法的破壞。更有趣的是，這些癌細胞形成的休眠機制與冬眠動物的過程非常相似。
「腫瘤就像一個完整的有機體，腫瘤細胞能夠進入緩慢分裂的狀態，以此保存能量並幫助它們存活下去。」 對此，這項新研究的通訊作者 Catherine O'Brien 教授解釋說，「有一些例子表明，動物為了抵禦惡劣環境，也會進入一種可逆的、緩慢代謝的狀態。如今，我們的研究表明癌細胞似乎也巧妙地利用了同樣的狀態來生存。」
癌癥復發與癌細胞休眠
癌癥復發一直是癌癥治療中的難題。因此， 即使是在最成功的癌癥治療之後，醫生們也不敢使用「治愈」這個詞。 並且，不同型別的癌癥會有不同的復發率，許多癌癥可以安靜地潛伏多年，然後再次出現並最終導致癌癥復發。
更關鍵的是，對於腫瘤學家來說，仍不清楚這些癌細胞是如何休眠並在患者體內隱藏多年。
此前，有針對性的研究表明，不同型別的癌細胞可能會利用多種方法來達到停滯狀態，例如隱藏在脂肪組織中、或是與免疫系統達到新的平衡，這些研究都表明一個問題——癌細胞休眠是一種在機體中十分常見的現象。
不僅如此，在 2019 年 9 月，倫敦帝國理工學院外科和癌癥學系 Luca Magnani 教授領導的研究團隊在 Nature Communication 上發表題為 Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy 的研究論文。
這項研究利用單細胞 RNA 測序和成像技術，對可塑性細胞的轉錄變異進行了分析，並行現用於治療乳癌的藥物可以直接觸發某些癌細胞的休眠。由此提示了 癌癥治療藥物可能可以誘導癌細胞進入休眠狀態！
癌細胞休眠與胚胎滯育
如今，在 Catherine O'Brien 教授領導的這項新研究中，研究人員將結直腸癌 (CRC) 患者衍生模型、高復雜性慢病毒條形碼、下一代測序 (NGS) 技術以及數學建模結合起來，以辨識和描述化療反應中的耐藥永續性 (DTP) 狀態。
圖 | 研究模式（來源：Cell）
研究人員在細胞培養皿中培養人類結直腸癌細胞，並對其進行化療處理。他們發現，在化療之後，所有的癌細胞處於緩慢分裂狀態，在這種狀態下，它們的代謝幾乎停止，不需要營養也能存活。並且， 只要化療藥物留在培養皿中，癌細胞就會保持這種低能耗狀態。
透過掃描和辨識這些細胞條形碼，研究人員發現，進入 DTP 狀態並在治療停止後復發的腫瘤沒有喪失複制復雜性。這意味著， 所有的癌細胞都具有進入 DTP 狀態的能力， 而不僅僅是此前所認為的 —— 一個小的、具有耐藥性基因的癌細胞亞群。
圖 | 細胞條形分碼析顯示，化療後的腫瘤沒有喪失複制復雜性（來源：cell）
研究團隊進一步探究了癌細胞進入 DTP 狀態的具體機制。十分有趣的是，研究人員發現，那些進入 DTPs 狀態的癌細胞表現出與滯育相關的轉錄和功能特征。
值得一提的是， 胚胎滯育 是一種由不利的環境條件觸發的、暫停胚胎發育的可逆狀態。在自然界中，超過 100 種哺乳動物會采取胚胎滯育的策略，從而在極端環境條件下，如高溫、低溫或缺乏食物，將胚胎安全保存在體內。
圖 | DTP 狀態下的癌細胞表現出與胚胎滯育相關的轉錄和功能特征（來源：cell）
對此，Catherine O'Brien 教授表示：「為了生存，所有的癌細胞都以一種協調的方式進入 DTP 狀態。令人驚訝的是，癌細胞在嚴酷的化療環境下能夠采取了滯育的胚胎生存策略 —— 即使人類似乎失去了這種策略，但癌細胞依然能夠劫持這種前進演化上保存下來的生存策略以促進自身存活。 」
新的癌癥治療策略——殺死「冬眠前的熊」
更有意思的是，當談及為什麽會將癌細胞休眠與胚胎滯育聯系起來時，Catherine O'Brien 回憶道稱：三年前，她在聽一個關於驅動老鼠胚胎中這種生存策略的細胞機制的演講時，突然有了靈感 —— 癌細胞會不會劫持這種生存機制從而在化療中存活下來？
隨後，Catherine O'Brien 聯系了演講者、本研究的通訊作者之一、多倫多西奈山醫院的研究員 Ramalho-Santos。O'Brien 將化療誘導的緩慢分裂狀態下的癌細胞基因表現圖譜與 Ramalho-Santos 實驗室中暫停的小鼠胚胎進行了比較，發現它們驚人地相似。
胚胎滯育的一個關鍵特征是一種叫做自噬的細胞過程。新的研究發現，癌細胞利用同樣的自噬機制進入休眠狀態，逃避化療的破壞。 當自噬被抑制時，研究人員發現癌細胞無法進入冬眠狀態，並被化療有效殺死。
圖 | CPT-11 誘導的滯育樣 DTP 狀態透過自噬的上調來維持（來源：cell）
瑪格麗特公主癌癥中心的科學家 Aaron Schimmer 將這種機制描述為 「熊在冬天冬眠」。 他表示，了解這一機制可以讓我們更深入了解為什麽有些人對化療反應不佳 —— 他們的癌細胞可能正在 「冬眠」。
不僅如此，這一關於癌細胞如何從化療中逃避死亡的新見解，指向了一種令人興奮的潛在癌癥治療方法，即旨在抑制這種類似冬眠的機制。
圖 | 休眠的癌細胞就像是「冬眠的熊」（來源：Pixabay）
總而言之，這項研究表明：在受到生存威脅時，例如面對化療，所有的癌細胞 —— 而不僅僅是某個或一部份癌細胞 —— 都可以進入緩慢代謝和緩慢分裂的狀態 (DTP)，從而應對不利環境。 然後，在威脅過去之後，它們會醒來，開始快速增殖。
透過以這種協調的方式進入和離開休眠狀態，癌細胞可以扛過一輪化療，並獲得足夠的時間來獲得對額外化療的耐藥性。與此同時，這也提示了一個新的癌癥治療策略，阻止癌細胞進入 DTP 狀態，將它們一網打盡！
「 我們從來都不知道癌細胞就像冬眠的熊，這給了我們一個獨特的治療機會 ，」Catherine O'Brien 說道，「我們需要在癌細胞獲得導致耐藥性的基因突變之前，在它們處於這種緩慢迴圈的脆弱狀態時釘選它們，讓它們不冬眠，以免醒來後意外地回來。」
參考資料：
[1] Rehman SK, Haynes J, Collignon E, et al. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy. Cell. 2021;184(1):226-242.e21. doi:10.1016/j.cell.2020.11.018
[2] Hong, S.P., Chan, T.E., Lombardo, Y. et al. Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy. Nat Commun 10, 3840 (2019). https:// doi.org/10.1038/s41467- 019-11721-9
[3]https:// newatlas.com/science/ho rmone-treatments-breast-cancer-cells-dormant-sleeper-mode/?itm_source=newatlas&itm_medium=article-body
[4]https://www. genengnews.com/news/can cer-cells-can-hibernate-en-masse-to-survive-chemotherapy/
