遗传问题基因缺陷会导致不孕不育，部分会使得患者丧失生育的能力，部分通过治疗能够生育并将基因缺陷遗传给后代。
2021年5月25日，北京大学第三医院乔杰院士、国家卫生健康委妇幼司宋莉司长、四川大学全国妇幼卫生监测办公室朱军教授作为共同主席在The Lancet(【柳叶刀】)在线发表特邀重大报告"A Lancet Commissionon 70 years of women‘s reproductive，maternal，newborn，child，and adolescent health in China"(【中国女性生殖、孕产妇、新生儿、儿童和青少年健康70周年报告】)。根据其分析结果显示，2007-2010年间，我国不孕发病率已从11.9%升至15.5%，2020年，这一发病率将接近18%。【2023年中国辅助生殖产业市场前景及投资研究报告】中的数据，目前中国不孕不育率超过16%，患者人数接近5000万。
不孕不育的原因有很多，男方因素占40%，女方因素占40%，双方因素占10%，还有10%是不明原因的。具体病因有，下丘脑垂体性腺轴紊乱、生殖器官发育不良、生殖细胞（精子和卵子）生成障碍、不良生活习惯、感染、辐射等。遗传因素是诱因之一，占男性不育的15%-30%，女性不孕的10%。
2023年复旦大学生物医学研究院的王磊教授在国际顶级期刊上发表了一篇文章，对遗传性不孕不育做了系统性的综述。借着这篇文章，我们简介一下有哪些不孕不育的遗传病，哪些是能够自然生育，哪些将彻底丧失生育的能力。
下丘脑-垂体性腺轴，下丘脑kisspeptin神经元和促性腺激素释放激素(GnRH)神经元诱导垂体前叶分泌促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)，启动性腺甾体产生，调控睾丸和卵泡发育，精子和卵子形成。
部分调控下丘脑-垂体性腺轴的基因发生缺陷，导致生殖官能不良，表现为性激素分泌减少、青春期延迟发育或不发育、精子或卵子形成障碍。下面列举几个常见的疾病。
男性克氏综合征，由于男性多了一条Y染色体导致，染色体核型47,XXY。主要临床表现是身材高大、性发育不良（95%以上克氏综合征患者有小睾丸）、不育和男性乳房发育。少部分患者亦可能出现48,XXXY、48,XXYY、49,XXXXY以及嵌合体型。克氏综合征多为新发突变导致，该型患者父母再次生育克氏综合征患儿的概率极低，下次生育建议做产前诊断。克氏综合征患者本人可生育正常核型后代，但大多存在低生育能力或无生育能力，该病患者根据临床表现只要能取到正常的精子，就可以通过辅助生殖的方式生育。
女性Turner综合征，又称为性腺发育不全或先天性卵巢发育不全，由于少了一条X或Y染色体导致，者大部分不伴有严重畸形，临床主要表现为身材矮小、后发际低、颈蹼、胸平而宽、乳头间距增宽以及性腺发育异常。Turner综合征基本为新发突变导致，患者父母再次生育Turner综合征患儿风险极低。90%以上Turner综合征患者本人性腺发育不良，30%可出现自发性青春期，仅2-5%可自然怀孕。针对性腺发育不良可通过激素替代治疗诱导第二性征发育增加怀孕成功几率，亦可通过卵巢组织冻存的方式进行生育力保护。自然怀孕的Turner综合征患者的流产率为30-45%，活产儿中染色体缺陷率及并发胎儿畸形率可达30-40%，可建议通过三代试管婴儿的方式怀孕。但Turner综合征患者孕期会有诸多风险需要注意：心血管系统、高血压、子痫、子痫前期溶血、糖尿病等风险增加，甚至可能危及生命，多胎妊娠会进一步增加这些风险。
低促性腺激素性腺功能减退（CHH)，CHH由于促性腺激素释放激素（gonadotropic releasing hormone， GnRH）神经元发育或迁移异常及GnRH分泌或作用缺陷导致，根据是否合并嗅觉异常分为嗅觉异常的卡尔曼综合征（Kallmann syndrome， KS）和嗅觉正常的CHH（normosmic CHH， nCHH）。超过50个基因参与CHH发病，遗传模式包括X连锁隐性、常染色体隐性和常染色体显性遗传，至少20%呈寡基因遗传。常见致病基因有ANOS1、CHD7、FGFR1、GNRHR。CHH患者通过激素替代治疗生育力保存方法可达到生育的目的。明确遗传病因后可行第三代试管婴儿避免致病变异向下一代的遗传。
精子发生障碍，可分为梗阻性无精子症（有精子但堵住了）、非梗阻性无精子症（无法产生精子）、少精子症、弱精子症、畸形精子症。非梗阻性无精子症，无法产生精子，患者本人是无法生育的，一般建议供精。梗阻性无精子症、少弱畸形精子症都可以取到精子后，通过单精子注射的方式受精生育，但部分畸形精子症患者的精子本身染色体非整倍体的概率较高，一般也建议供精的方式生育。
Y染色体AZF区微缺失是男性不育的重要遗传因素，约占原发性无精和少弱精患者的10%-15%，是继克氏综合征（核型47,XXY）后导致男性不育的第二大原因。AZFa 区缺失或 AZFb 及 AZFb,c 全缺失提示无生精功能，睾丸病理结果符合唯支持细胞综合征表现，生精功能已无法恢复，只能采用供精辅助生殖技术。AZFc 缺失的少精子症患者可通过辅助生殖技术中卵胞浆内单精子注射技术助孕，无精子患者如睾丸穿刺活检病理提示有精子，则可通过辅助生殖技术助孕，生育的男孩一定携带缺失，女孩一定不携带缺失。
一个很常见的梗阻性无精子症的疾病，输精管缺如，大部分由于CFTR基因变异导致，该病的典型表现为男性患者双侧输精管缺失、精子缺乏和不育。可采取辅助生殖的方法帮助不育男性患者。通过三代试管婴儿技术可阻断致病变异的遗传。
PLCZ1基因缺陷，由于顶体缺失，精子无法激活卵母细胞，因此直接ICSI后易完全受精失败或低受精率，建议ICSI联合人工辅助卵母细胞激活（artificial oocyte activation，AOA）技术生育。
AURKC 基因变异的大头精子症患者，由于精子染色体大多呈非整倍体，辅助生殖技术治疗预后较差，建议使用供精助孕。
卵细胞成熟、受精、受精卵分裂、胚胎发育过程受大量基因调控，其中部分基因缺陷即会造成卵细胞/受精卵/胚胎成熟阻滞。其中大部分基因缺陷目前尚无治疗方法，只能通过供卵的方式生育。少部分基因缺陷的患者可通过一些方法成功受孕。
ZP1、ZP2、ZP3基因分别编码透明带糖蛋白1、透明带糖蛋白2、透明带糖蛋白3，透明带是包围卵母细胞和早期胚胎的细胞外基质。ZP1和ZP3基因缺陷会造成透明带缺失，携带ZP1和ZP3纯合或复合杂合基因缺陷的女性无法生育，只能通过供卵的方式生育。ZP2基因缺陷会造成透明带变薄，携带ZP2纯合或复合杂合基因缺陷的女性生育力下降，通过卵胞浆内精子注射(Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)技术是有可能成功生育的。
基因与不孕不育的关系，不可一概而论，需要具体情况具体分析。部分不孕不育基因缺陷只会造成男性不育或女性不孕。比如上面提及的卵细胞/受精卵/胚胎成熟阻滞相关基因缺陷对男性是没有影响的；同样输精管缺如基因缺陷对女性生育也没有影响。还有部分基因会同时影响男性和女性的生育。比如大多激素相关的基因对男性和女性都是有影响的；再比如MSp基因缺陷，于男性会造成精子发生障碍、于女性会造成卵巢早衰。
