胃癌是全球癌症相关死亡的第四大原因，也是 中国第三大癌症死亡原因 。然而，对于 占胃癌绝大多数的HER2阴性（约85%）患者 而言，过去10年来晚期疾病一线治疗都鲜有进展，标准一线治疗（铂类和氟嘧啶联合化疗）后，患者中位总生存期仅为约11个月。
直到今年4月，晚期胃癌治疗终于迎来首款一线免疫疗法。美国FDA批准 重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与化疗联用，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌和食管腺癌 。腺癌是最常见（>90%）的胃癌和胃食管交界处癌的组织学类型，食管腺癌占全球食管癌的15%。
这一获批主要是基于大型随机3期临床试验CheckMate-649的证据。近日， 这项3期试验结果在顶级医学期刊【柳叶刀】主刊全文发表 ！经过同行评议的详实数据再次表明， 在化疗基础上增添免疫疗法，刷新了这部分患者的生存期。
【柳叶刀】同期评论文章也指出，CheckMate-649是晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌治疗的 重要里程碑 。
截图来源：The Lancet
此次发表的论文报告了CheckMate-649研究中Opdivo联合化疗与单独化疗的结果。这项3期试验在全球29个国家招募既往未经治疗、不可切除、非HER2阳性的胃、胃食管交界处或食管腺癌的成人（≥18岁）患者。 共有1581例患者1:1随机分组接受了Opdivo联合化疗（789例）或单独化疗（792例） 。所采用的化疗方案是现有标准治疗，卡培他滨+奥沙利铂，每3周一个周期；或亚叶酸、5 FU+奥沙利铂，每2周一个周期。
试验同时达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的主要终点，而且不同细分人群的数据都振奋人心。
肿瘤样本中PD-L1表达水平高（综合阳性分数[CPS]≥5）的患者获益最明显。 在这些患者中，Opdivo联合化疗组死亡风险显著降低 29% ，中位OS延长3.3个月（14.4个月vs 11.1个月）；疾病进展或死亡风险显著降低 32% （中位PFS 7.7个月 vs 6.0个月）。 Opdivo联合化疗组的1年总生存率 （57% vs 46%） 和1年无进展生存率 （36% vs 22%） 都高于单独化疗组。
PD-L1表达阳性且CPS≥1同样有获益。 在这部分患者中，Opdivo联合化疗组死亡风险显著降低 23% （中位OS 14.0个月vs 11.3个月）；疾病进展或死亡风险显著降低 26% （中位PFS 7.5个月 vs 6.9个月）。Opdivo联合化疗组的1年总生存率（56% vs 47%）和1年无进展生存率（34% vs 22%）也更高。
即便不考虑PD-L1表达情况，在所有入组患者中，仍然能看到Opdivo联合化疗带来的优势！ Opdivo联合化疗组显著降低死亡风险 20% （中位OS 13.8个月vs 11.6个月）；疾病进展或死亡风险显著降低 23% （中位PFS 7.7个月 vs 6.9个月）。Opdivo联合化疗组的1年总生存率（55% vs 48%）和1年无进展生存率（33% vs 23%）更高。
在CPS≥5（A），CPS≥1（B）和所有患者中，Opdivo联合化疗都延长了总生存期
进一步分析表明，无论微卫星不稳定性状态如何，Opdivo联合化疗都有生存获益；大多数人口特征或疾病特征，都没有影响Opdivo联合化疗带来的生存期获益。
无论PD-L1表达水平如何，Opdivo联合化疗也都带来了更高的缓解率。
不同PD-L1表达水平的患者中，Opdivo联合化疗缓解率更高
研究没有观察到新的安全信号。 在所有接受治疗的患者中，Opdivo联合化疗组59%患者和单独化疗组44%患者出现3-4级治疗相关不良事件。两组最常见（≥25%）的任何级别治疗相关不良事件是恶心、腹泻和周围神经病变。而且， 总体人群中两组患者的健康相关生活质量均没有受到影响。
论文指出， 在既往未经治疗的晚期胃、胃食管交界处或食管腺癌患者中，相较于仅化疗，Opdivo是第一个与化疗联用显示出优异OS、PFS获益和可接受安全性的PD-1抑制剂。 Opdivo联合化疗代表了这些患者的 新标准一线治疗 。
值得关注的是，此前CheckMate-649中国亚组的主要结果也已公布， 中国患者同样获益！ 该治疗方案在中国患者中的结果与CheckMate-649研究中的全球整体人群的结果一致。 【2021版CSCO胃癌诊疗指南】也已将该方案纳入推荐，建议PD-L1 CPS≥5的HER2阴性胃癌患者，使用化疗联合Opdivo （1A类证据，Ⅰ级推荐）。
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研究团队也对比讨论了其他免疫治疗胃癌的试验结果。在KEYNOTE-062研究中，针对晚期或复发性、PD-L1 CPS≥1以及PD-L1 CPS≥10的胃或胃食管结合部腺癌患者，Keytruda（Pembrolizumab）联合化疗与单独化疗相比都没有显著改善OS；在针对亚洲患者的 ATTRACTION-4研究中，一线治疗晚期胃癌和胃食管交界处癌，Opdivo联合化疗显著改善了PFS但未改善OS。研究团队表示， 此次CheckMate-649和这两项研究之间观察到的疗效差异可能是由于研究设计 （如统计考虑、生物标志物选择、患者群体、地理和治疗方案） 和后续疗法的差异 。
同期评论文章提到， 越来越多证据支持检查点抑制剂在上消化道癌症治疗中的作用 。在食管癌中，Keytruda已获得美国FDA批准用于CPS≥ 10的鳞癌二线治疗，已在试验中被证明与一线化疗联用可提高腺癌和鳞癌的存活率，Opdivo也已被FDA批准作为鳞癌二线治疗，无论 PD-L1表达如何。在早期可治愈癌症中，Opdivo新辅助治疗食管和胃食管结合部癌患者也带来无病生存期翻倍。
随着CheckMate-649试验的积极数据发表，晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌的治疗方案中，免疫治疗一线应用地位将进一步得到支持。期待随着靶向疗法和免疫疗法的不断进步，胃癌和相关上消化道癌症患者能够获得更多、更好的治疗选择，延长生命。
参考资料
[1] Yelena Y Janjigian, et al., (2021). First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, DOI: https:// doi.org/10.1016/S0140-6 736(21) 00797-2
