EGFR靶向药的耐药问题，一种常见的降糖药没准能解决

表皮生长因子受体（EGFR）作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最早发现的驱动基因，可谓真正改变了非小细胞肺癌的治疗格局。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）以其高精度和高特异性，实现了「疗效好」和「副反应小」的双赢。

目前，已有三代EGFR-TKI用于临床，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼等，第二代的阿法替尼、达可替尼，第三代的奥希替尼等。

但几乎所有的靶向药物，都面临着巨大的挑战：耐药。即便是「神药」奥希替尼，也难以避免。科学家们不断探索研究耐药机制，希望能够改变靶向药物耐药的局面。

终于，在机制探索过程中，他们发现代谢重编程是正常细胞发生恶性转化的重要特点，可能是靶向药耐药的一大机制。近期，科学家们发现了一个新的逆转EGFR-TKI耐药的靶点——醛糖还原酶（AKR1B1）。癌度和大家一起分享这一最新研究成果。

醛糖还原酶：多代EGFR-TKI耐药的潜在靶点

醛糖还原酶是做什么的呢？当血糖正常时，这种酶不会被激活。然而，在高血糖的环境下，醛糖还原酶就会被激活，将葡萄糖转化为山梨醇，而山梨醇不易透过细胞膜，会在细胞内蓄积，使细胞膜的通透性发生改变，导致细胞代谢与功能的损害。因此，糖尿病病人常常需要使用醛糖还原酶抑制剂来降低这种酶的活性。

醛糖还原酶和EGFR-TKI耐药有什么关系呢？首先，科学家发现醛糖还原酶表达与非小细胞肺癌耐药相关（图1A）。进一步探索发现，无论是厄洛替尼耐药（ER），吉非替尼耐药（GR）还是奥希替尼耐药（OR）的细胞，醛糖还原酶的表达量均明显升高；而且OR细胞醛糖还原酶表达相对更高（图1B）。这些初步结果提示，醛糖还原酶 是多代EGFR-TKI耐药的潜在靶点 。

醛糖还原酶为什么与多代EGFR-TKI耐药有关呢？随后，科学家进行了深层机制的探索。 EGFR-TKI耐药细胞存在一个奇怪的现象，那就是「谷胱甘肽从头合成」这一细胞代谢明显旺盛了起来 （图2）。

图2.谷胱甘肽从头合成影响EGFR-TKI耐药

敏锐的科学家自然想到，这一代谢是否能和醛糖还原酶这个优选靶点联系起来呢？于是，他们采用一些技术干扰了EGFR-TKI耐药细胞中醛糖还原酶的表达，观察谷胱甘肽合成的量是否变化。结果发现， 醛糖还原酶表达的抑制，会明显减少谷胱甘肽合成 （图3）。进一步研究，科学家发现，醛糖还原酶高表达，通过活化细胞增殖相关的STAT3通路，来促进谷胱甘肽从头合成过程，最终诱导了EGFR-TKI耐药。

降糖药依帕司他抑制醛糖还原酶表达，逆转EGFR-TKI耐药

机制清楚了，是否能通过抑制醛糖还原酶来逆转EGFR-TKI耐药，延长EGFR-TKI作用时间呢？这才是我们最为关心的问题。他们想到了依帕司他，这是一种常用的降糖药，同时也是醛糖还原酶的抑制剂。也就是说， 常用降糖药依帕司他能抑制醛糖还原酶表达。如果能证实依帕司他能逆转EGFR-TKI耐药，临床就有可及的廉价药了！ 在早期现象观察中，科学家在EGFR-TKI耐药细胞中加入了依帕司他，结果令人惊喜—肿瘤细胞的生长增殖活性被有效抑制了（图4）。

克服重重研究困难后，科学家开始了体内实验研究，这是比单纯细胞层面的结果更为可靠的实验。他们将耐药细胞接种到小鼠体内，观察醛糖还原酶抑制剂依帕司他，以及依帕司他联合奥希替尼，对肿瘤生长的抑制效果。

结果显示， 无论是肿瘤细胞来源的小鼠模型，还是人肿瘤来源的小鼠模型（PDX），依帕司他均能有效延长奥希替尼的治疗效果和有效时间（图5A~E）。将依帕司他与奥希替尼联合应用时，肿瘤体积缩小非常明显，几乎所有肿瘤的治疗疗效都能达到部分缓解（PR），这其中80%病灶几乎消失，达到了完全缓解（CR） （图5F）。免疫组化染色进一步显示，醛糖还原酶导致EGFR-TKI耐药过程中的关键分子，STAT3和SLC7A11得到了有效的抑制（图5G），这从机制层面证实了醛糖还原酶抑制对EGFR-TKI耐药的逆转。

小结与启示

一种常用的降糖药依帕司他，能有效逆转EGFR-TKI的获得性耐药发生，这就是这项研究的临床潜在意义。通过检测醛糖还原酶表达情况，对醛糖还原酶高表达的EGFR突变患者加用这一常见的降糖治疗药物，或许能很好地提高EGFR-TKI的抗肿瘤作用，并延长EGFR-TKI的起效持续时间。当然，这还是一项初期的基础研究，依帕司他的临床效果如何，如何设定醛糖还原酶高表达临界值以筛选最佳获益人群等等问题，我们还要期待后续的临床试验。

这项研究从代谢角度，解释了EGFR-TKI获得性耐药的机制和应对策略，丰富了肿瘤靶向治疗耐药机制研究的内涵。相信快速的研究进展，将逐步从多个方面、多个角度阐述靶向治疗的耐药机制，为临床肿瘤患者的个体化治疗提供更加精准的蓝图。