「在过去四十年里，胰腺癌患者的生存期改善非常有限，如果没有改观， 预计到2025年，它将成为世界上导致死亡的第二大癌症。 」新南威尔士大学（University of New South Wales）的Phoebe Phillips教授说。因为难于治疗，致死率高，胰腺癌也获得了「癌症之王」的称号。而它难于治疗的一个重要原因是肿瘤周围包裹着非常致密的纤维化组织，这些癌细胞的「帮凶」不但像「城堡」一样阻止化疗药物递送到肿瘤内部，还会分泌促进癌细胞增生的因子，进一步促进肿瘤的生长。 以往主要针对癌细胞的治疗方法往往达不到预期的效果 。
近日在 Cancer Research 上发表的一项研究中，科学家们发现了一种 同时靶向胰腺癌细胞和「帮凶」细胞的创新策略 。通过靶向名为SLC7A11的转运蛋白，他们能够减少胰腺癌周围的纤维化组织，并且缩小肿瘤的大小， 达到「一石二鸟」的效果。
对胰腺癌患者的肿瘤组织的研究发现，在胰腺癌细胞和肿瘤周围的癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast, CAF）中，SLC7A11的表达水平与患者的生存期有重要的关系。如果SLC7A11表达水平高，那么患者的生存期相对较低。SLC7A11的主要功能之一是运送胱氨酸，它在支持癌细胞的蛋白合成以及合成抗氧化剂方面具有重要作用。
那么，如果降低SLC7A11的表达，是不是就可以扰乱胰腺癌细胞和CAF之间的相互作用，达到缩小肿瘤的效果呢？研究人员设计了一种能够有效降低SLC7A11的siRNA，他们发现，降低SLC7A11表达的siRNA起到了多重作用： 它不但减少了CAF的增生，而且让胰腺癌细胞对氧化应激和铁死亡（ferroptosis）更为敏感。
不论是在体外培养的胰腺癌三维肿瘤模型，还是在胰腺癌的转基因小鼠模型中，降低或敲除SLC7A11的表达都能够缩小肿瘤的体积。
「我们的策略能够同时攻击肿瘤细胞和它们的‘帮凶’，因此对克服胰腺癌的侵袭性和耐药性来说是个理想的选择。」这一研究的通讯作者Phoebe Phillips教授说。
更为可喜的是，基于这一发现， 研究人员已经找到了一种已经获批上市的药物 。它名叫柳氮磺吡啶（sulfasalazine），是一种治疗类风湿性关节炎的药物。 因为它已经获得批准，所以能够更为快速地进入临床试验阶段 。「我们知道它能够强力抑制SLC7A11，我们将展开临床试验，在肿瘤表达高水平 SLC7A11的胰腺癌患者中检验它的疗效。超过半数的胰腺癌患者属于这种类型，这种疗法具有改善患者应答和生存的潜力。」Phoebe Phillips教授说，「现在是我职业生涯中最为乐观和满怀希望的时候。」
参考资料：
[1] Sharbeen et al., (2021). Cancer-associated fibroblasts in pancreatic ductal adenocarcinoma determine response to SLC7A11 inhibition. Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2496
[2] Scientists show how to attack the 'fortress' surrounding pancreatic cancer tumors. Retrieved May 13, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/uons-ssh051321.php
▎药明康德内容团队编辑
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