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抗真菌药居然还能抗癌?麻省理工团队正在推动

2021-11-16知识

氧对于我们的生存至关重要,我们每一次呼吸,都会从空气中获得氧气,然后它会参与呼吸作用过程来生产能量。除此之外, 一些活性氧家族的分子也会参与细胞的凋亡和代谢过程 ,例如过氧化氢浓度的升高会启动细胞程序性死亡。

比如当细胞内产生基因突变时,细胞就会急剧增加过氧化氢来扰乱细胞功能,这是清除异常细胞的一种保护机制。

尽管肿瘤生长时的一些信号调节会需要过氧化氢,但如果水平过高它们也会撑不住而死亡。因此, 当过氧化氢水平不断攀升时,癌细胞会立刻释放抗氧化剂来抵抗这种趋势 ,从而能一边维持代谢,一边保证存活。

图片来源:123RF

不过,麻省理工学院化学工程系的研究者意识到,这种平衡其实非常脆弱,只需要选择性地增加过氧化氢就能打破平衡,让癌细胞因过氧化氢而亡。

添加化合物成了最简单提升过氧化氢的方法,但我们需要一个传感器来显示用药前后过氧化氢的水平变化。

研究团队曾在4年前设计了一种酶peroxiredoxin-2, 它可以通过荧光反映过氧化氢的变化 。接下来便只要找到能让细胞发光的化合物便够了。

▲荧光显微镜下能看出过氧化氢的升高水平(图片来源:参考资料[1],Credit: Massachusetts Institute of Technology)

在他们发表在【细胞化学生物学】的新研究中,作者对一个含有600种小分子的化合物库进行了筛选,这些化合物已经通过了美国食品药品监督管理局的审批。「其中包括一些以前已经当作抗癌药物来研究的化合物,」研究主要作者Hadley Sikes博士表示。

他们首先设计了包含传感器的癌细胞,然后将化合物添加到了这些细胞中,这样就能通过观察荧光变化来判断哪些药物真的能起作用。在多次的测试后,研究者找到了一些能够显著升高过氧化氢的化合物。

▲筛选流程示意图(图片来源:参考资料[2])

一些化合物甚至还能够发挥杀死癌细胞的作用。

其中有一种名为SMER3的化合物,它原本是一种抗真菌的药物,却能让癌细胞内部过氧化氢水平明显升高。「我们非常兴奋能找到这种药物,」Sikes博士表示,「 它能杀死酵母菌,却也能有效地杀死癌细胞 。」

了解到这一信息,Sikes博士联系了一名专门研究活性氧敏感型癌细胞的临床专家,他们在结肠癌模型中测试了SMER3,结果发现其能将大部分癌细胞杀死。接下来他们还将在动物模型和人类样本中继续测试这种药物,找到它抗癌的具体机制。

研究者推测,除了活性氧的水平对癌细胞生存有影响,另外一些活性氮和硫成分可能同样有着类似的效果,是未来值得继续探索的抗癌疗法新方向。

参考资料: [1] New screening method targets hydrogen peroxide in the search for new cancer therapeutics. Retrieved Nov 9th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-11-screening-method-hydrogen-peroxide-cancer.html [2] Yining Hao et al, Screening compound libraries for pO2-mediated cancer therapeutics using a peroxiredoxin-based sensor, Cell Chemical Biology (2021). DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.09.003

▎药明康德内容团队编辑

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