祖传偏头痛

文章首发我的公众号: Who言药语

我有祖传的偏头痛，当然说偏头痛不怎么贴切，因为我到现在也没搞清楚我的头疼到底是什么分类的。我妈妈是典型的无先兆偏头痛：头一侧剧烈跳痛，发作的时候畏声畏光，有时候伴有恶心，疼痛程度中度到重度，有时候一疼两三天。我不一样，我是整个头疼，有压迫感，感觉像箍了紧箍咒，也不怕声光，这些都很像紧张性头疼。但是呢，紧张性头疼经常是由负面情绪引起的，我经常载歌载舞吃着火锅唱着歌就开始疼了。我头疼还有一个特长，就是天气预报。如果阳光明媚我突然开始头疼，第二天很可能要下雨。

我一度怀疑是小时候后脑勺被睡扁了导致脑血管畸形。感觉睡扁头是北方习俗，小时候我奶奶采取的策略是在我脑袋下面垫了块布，我的头往左一歪，我奶奶就嚓的一下把布往回一扯，这样我的头就又正过来了。我的好基友彭博士，书香世家，小时候睡觉的时候脑袋左右两边各放了一本康熙字典，把脑袋牢牢固定住。我其实一直到上大学才意识到自己是个扁头，有一次我正在自习室看书，突然发现旁边一个同班女孩仔细的打量着我的侧脸。我赶快摆出投入看书状，时而点头，时而蹙眉，毕竟认真的男人最性感。那个女孩打量了我几分钟，突然娇笑起来：「B老师， 你的头好像一个平行四边形。」我感动的哭出了声。后来我仔细打量了我的好基友彭博士的头，就略微欣慰一点了，因为我的下巴还算尖，而彭博士则是抗战戏里面男主角的标准长相：浓眉大眼，国字大脸，再配上扁头，感觉如果切掉耳朵鼻子就是一张麻将牌。

我又习惯性的跑题了。不光我不知道我的偏头痛咋来的，偏头痛的致病机理现在学术界整的也不是很清楚，只知道是一种神经血管性失调，普遍认为是颅内血管激活伴随脑干调控血管收缩舒张和疼痛感知区域出毛病了。但也有报道偏头痛的起始是从上呼吸道神经的感知开始的 （https:// doi.org/10.1080/1742525 5.2018.1416097 ）。我觉得这个假说挺符合我的症状的，能够解释头疼的天气预报能力：对气压或者氧气浓度的感知onset了疼痛。更直接的机理涉及1) 5-HT （5-羟色胺）不足； 2）降钙素基因相关肽（CGRP）过多，从而引起颅内外血管扩张，这也是主要的偏头痛疼痛来源。

（https:// doi.org/10.1080/1742525 5.2018.1416097 ）

偏头痛的治疗可以追溯到公元前好几千年。我虽然不是这个领域，但因为自己是患者，偶尔会翻翻偏头痛的论文。有一次我看到了这篇：「A history of non-drug treatment in headache, particularly migraine 」。艾玛，老刺激了，各种放血和脑袋上开洞，给脑袋减压。还有一些治疗方法的理论基础是邪祟入体，所以治疗手段都是驱魔向的，包括头上顶各种东西：鳄鱼，鼹鼠，鸟脑什么的。19世纪还有一种疗法，患者把头埋到水里，通电，这酸爽难以想象。

后来的药物疗法基本上就冲着五羟色胺和CGRP。5-HT受体激动剂像各种曲坦普坦在国内都已经上市了。在一部分患者里还是挺有效的，但这玩意有血管副作用，而且据说有药物依赖，还对我这种类紧张型头疼没效果。另外5-HT受体激动剂只对发作时的头痛有效果，没有预防作用。

这几年最大的突破应该就是CGRP的通路阻断抗体或者抑制剂。最早上市的是抗体，Pfizer有一个，礼来有一个，Amgen有一个。每个月注射一次，和安慰剂相比，每个月严重偏头痛的天数都能少上2-3天（4.5 vs 2左右）。国外已经上市了，国内还在做三期。最吸引我的是CGRP的口服拮抗剂，又能预防又能急性缓解（2小时缓解率30%左右），最关键的还给你做成了口服崩解片，OMG这色号这谁能顶得住，买它买它买他。可惜的是国内还没有上市的，就艾博维和BMS的在国内做临床。热烈期盼啊。国内的BD型biotech别光盯着肿瘤和自免啊，中国偏头痛患者1.3亿，紧张性头疼患者2.6亿，你要能引进个上市的CGRP口服拮抗剂，说不得也能从中药企业手里抢一部分股民的钱。

业界也有一些新靶点的研究，主要是离子通道。曾经有一个广谱痛症的明星靶点，Nav1.7，一个电压门控钠离子通道。机理像白莲花一样干净。携带Nav1.7失活突变或者敲除的小鼠您猜怎么着，它不疼了，列宁同志已经不咳嗽了。所以临床上很多尝试，但截至到现在还没有什么进展。靶向Nav1.7的阻断抗体极其难做，24次跨膜的巨型蛋白，胞外区很小。曾经杜克大学有个教授用胞外区多肽免疫小鼠号称免出一个阻断抗体，业界都疯了。当然后来发现这个数据有点问题，现在流行的词叫「图片误用「。

另外几个最近研究比较多的离子通道都是钙离子通道，包括TRP通道(C, V, M)和Piezo1/2通道。是不是很耳熟？今年诺贝尔奖就给的TRPV和Piezo。这两个家族的离子通道最主要的作用就是「感知「。TRPV感知温度，感知疼痛； Piezo1/2感知机械力。从研究热点就可以看出来，现在是准备对着偏头痛起始的Sensation阶段下手了。比如Piezo1, 血管里面高表达，已知的作用和血流剪应力感知和血管张力的感知都相关，所以很理所当然的能和血管扩张引起的偏头痛连起来。我小学的时候流行过一个智商税产品，叫聪明盔什么的，具体名字我给忘了，反正就是装上电池戴头上一开开关，然后据说你就聪明了。那个时候气功正流行，免疫学家CXT还发气功相关论文呢，总之、反正、我也有了一个头盔。套头上打开开关，效果立竿见影，没有5分钟我就开始剧烈头痛。写这篇文章的时候我再回想这个事儿，感觉头盔机理不是超声波就是电磁波，按成本和见效速度估计是超声波。应该是把我颅内血管里的机械力敏感离子通道给激活了，导致了血管扩张引起头痛。 超声波激活Piezo1还有一个好玩的应用，可以用来控制Piezo1阳性的CART细胞开关。对着肿瘤高频嗷一叫，CART细胞就激活了。Piezo1有个已知的抑制剂，GsMTx4，是种智利捕鸟蛛的毒素提取物。所以我每次头疼都想找个蜘蛛咬我脑袋，哪怕不止痛说不准还能变身蜘蛛侠呢。但这个抑制剂也不特异，特异性抑制剂临床上也没有，估计这个30次跨膜的蛋白的抑制剂和阻断抗体更不好做。哎呀这个靶点我可太熟了，国内哪家公司做它我可以当免费顾问。

这几年偏头痛的基础研究还是突破不多，我有一个发小，萝卜博士是专门研究偏头痛的。他和我中学的时候住上下楼，有一天他突然想到一个哲学问题：「B哥，你说将来上大学的话，学什么专业好呢。」我目光深邃的望向远方，这一刻，陈章良灵魂附体:「21世纪是生物的世纪，研究生理卫生离不开它」。后来实践证明了这句话完全没有错，21世纪各行各业都有生物专业的毕业生，我的巴西柔术教练就是中科院生物博士转行的。从那天起，他就迷上了生物，开始和我一起翻阅我当医生的爸爸的人体解剖图谱特定章节。后来他去了不吃扒鸡的美国德州做博后，专门研究头痛，现在已经回国当PI了。他在美国的时候我听说了他的研究方向，就问他「你丫头疼研究的怎么样了，我他么还有救吗」。萝卜那时候正迷上打猎，兴高采烈的掏出他刚办的持枪证，说等我买了硬又黑大喷子，一发入魂给你丫彻底治好。