在人類中，受精卵並不能保證繁殖成功。大多數胚胎在受精後幾天內停止發育並死亡，通常是因為它們的染色體數量異常。現在，哥倫比亞大學瓦格洛斯內科和外科醫生學院的研究人員發現，這些錯誤大多是由於細胞分裂早期 DNA 復制中的自發錯誤造成的。
這些發現為人類生殖的基本生物學提供了新的見解，從長遠來看，可能會提高體外受精 (IVF) 的成功率。該研究於 7 月 19 日線上發表在 Cell 【細胞】雜誌上。
Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.028
早期胚胎的挑戰性任務
人類卵子受精後大約 24 小時，細胞分裂過程開始。在細胞分裂過程中，必須忠實地復制整個基因組——包含超過 30 億個堿基對的 DNA 的 46 條染色體。然後必須分離重復的染色體組，以便每個子細胞接收完整的一組。
在為 IVF 建立的許多人類胚胎中，出現了問題，胚胎中的某些細胞的染色體太少或太多。
「復制基因組對於早期胚胎來說是一項具有挑戰性的任務，」研究負責人、哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科醫學院發育細胞生物學（兒科）邁蒙尼德助理教授 Dieter Egli 博士說。
長期以來，研究人員一直認為，錯誤發生在細胞分裂的最後階段，即重復的染色體組分離成兩個相同的子細胞。大多數這些故障都歸因於微管紡錘體的問題，該裝置將兩組染色體分開。
但埃格利的研究發現，染色體異常源於細胞分裂過程中基因組 DNA 復制過程中更早發生的錯誤。他的研究發現，如果 DNA 沒有被精確復制，紡錘體就會出現故障，並將錯誤數量的染色體放入每個子細胞中。當 DNA 復制異常時，紡錘體不能正常工作。「這在以前的研究中很大程度上被忽視了——因為當這是正常發育的關鍵要求時，為什麽胚胎會允許基因組的完整性受到損害？」 埃格利說。
盡管這些研究是用培養皿中產生的胚胎進行的——包括來自接受體外受精的個體和不尋求生育治療的卵子捐贈者——但同樣的問題可能會導致在自然人類生殖中產生的胚胎失敗。
DNA錯誤來源的線索
胚胎中 DNA 復制錯誤的根源似乎源於 DNA 雙螺旋內的障礙。盡管這些障礙的確切原因尚不清楚，但它們會導致 DNA 復制暫停，甚至停止，從而導致 DNA 斷裂和染色體數量異常。
研究人員發現，自發的 DNA 錯誤早在人類胚胎的第一個細胞分裂周期以及隨後的細胞分裂中就可能發生。如果早期胚胎中過多的細胞受到染色體異常的影響，胚胎就無法進一步發育。
體外受精
大多數為體外受精創造的人類胚胎在受精後幾天內停止發育。人類發展的這種低效率是成功的生育治療的障礙。
「許多接受生育治療的女性需要多個體外受精周期才能懷孕，而有些女性根本不會懷孕。這不僅非常昂貴，而且在情感上也很費力，」哥倫比亞大學生育中心生育專家 Jenna Turocy 說和該研究的合著者。
研究人員正計劃進行更多研究，研究復制過程中的 DNA 損傷，以期了解人類生殖細胞系的正常和致病變異。從長遠來看，這些研究可能會導致降低接受 IVF 患者遺傳異常和胚胎磨損風險的方法。
