給大家講一個最近20年「 被要到最多的答案 」的動物——斑馬魚（Danio rerio）。斑馬魚具體來說是一種體長4厘米左右的熱帶淡水魚，就是下圖這樣，原本它生活在印度半島的溪流和池塘。
我們已經知道它是一條魚，還是一條小魚，所以它的特點就是體積小、胚胎透明，生長周期短、能體外產卵發育，這很普通。
但斑馬魚與人類基因同源性高 [1] ，80%以上的致病基因都可以找到同源 [2] ，擁有和人類相似的器官、生理功能和訊號通路。
就是這個特點，讓斑馬魚成為了被人類選中的魚，完美地轉化為實驗上的優勢 [3] ：
實驗藥用量少 ：斑馬魚體積很小，用量僅為傳統方式1/10；
高效率： 斑馬魚生長發育速快塊，用於藥物評價檢測，大部份可在 72 小時內完成實驗；
高性價比： 因為飼養成本相對低，實驗周期短，資源消耗小，因此成本僅為傳統方式的 1/10；
直觀： 斑馬魚通體透明，實驗結果能夠直觀地觀測；
實驗多樣 ：體外受精體外發育，方便直接進行基因編輯；
基於這些優勢，科學界的官方說法就是——斑馬魚作為實驗生物（模式動物）， 非常適合於開展高通量遺傳或藥物篩選。
於是小小的斑馬魚家族就從印度半島搬家去各大實驗室裏了。
2009年，斑馬魚藥物毒理學評價技術，首次透過 FDA（美國食品藥品管理局）和 EMA（歐洲藥品管理局）的 GLP 認證， 標誌著斑馬魚模型的安全藥理學和毒理學評價結果，可以作為正式材料納入臨床試驗申報資料。
在2003年，美國國家衛生研究院( NIH) 於將斑馬魚列為繼大鼠、小鼠之後的第三重要的實驗動物 [4] ，如下圖所示。
雖然是第三重要，但從上述圖中看到的數量來說，2016年開始就是實驗中用到最多的動物了。
中國國內對斑馬魚也非常重視，在2012年成立了國家斑馬魚資源中心來支持全國的斑馬魚研究。
自此開始，中國的斑馬魚研究突飛猛進。很多過去不使用實驗動物的研究者首選斑馬魚開展相關實驗，不少利用其它實驗動物的研究院也開始轉向斑馬魚。
這些研究成果看著都很高大上很前沿，好像離我們很遙遠，但斑馬魚方案發展速度之快，早就到了我們的身邊。
一些奶粉品牌，早就在工廠裏養起了斑馬魚。
之前說到，斑馬魚因為是體外受精體外發育，非常適合做基因編輯，轉基因技術非常成熟。
因為斑馬魚胚胎通體透明，我們能夠透過基因編輯技術在應答啟動子後插入綠色熒光蛋白基因。
當小魚遇見特定的成分，啟動子啟動表達，綠色熒光蛋白基因也會表達，最後發出綠色熒光熒光小魚就會亮起綠色的警報 [5] ，如下圖所示。
在行業內，這種檢測稱為「靶向檢測」，意思就是對目標物質像打靶一樣地進行檢測。
我們看到照片裏，君樂寶在工廠實驗裏養的魚，許多都是為了特定物質做安全性評價而存在，比如雌激素、塑化劑、還有某些具有雌激素效應的殘留農藥。
君樂寶之所以養一缸缸這麽多的小魚，就是為了要對牛奶原料、對奶粉成品裏的一些不良物質，都要能做到抽檢覆蓋。
傳統檢測是使用試劑或者儀器進行檢測，老方法只能檢測食品中已知的雌激素，有一定局限性。但是斑馬魚的生物學效應，可以彌補這一不足，而且速度也非常快，這也是斑馬魚給我們的答案。
已知的風險物質我們可以透過層層檢測找出來。但未知的風險又該如何防範？
首先有毒物質種類太多，難以做到面面俱到，但恰恰就是這些還不知道的汙染源，讓我們付出了更多的代價。其次不同的化學物質之間會有協同作用，傳統檢測只能針對性地檢測某種物質。
這個問題體現的是「非靶向檢測」的重要性了。
斑馬魚再次回答了我們。在乳制品行業中，有一個關於斑馬魚的發明專利。
原理是利用斑馬魚這種生物檢測環境，對比斑馬魚在水中以及乳制品中的生存狀況，來判斷未知汙染物對乳制品的影響，從而保證源頭的品質。
這項技術是最近三年才註冊成功的，也獲得了2022年中國乳制品工業協會的技術發明二等獎。
除了安全檢測，斑馬魚在健康食品領域目前最主流的套用，實際上是對功效的評價。
這張圖拍攝於今年6月份，圖片內容是中國食品技術學會在無錫召開的第18屆益生菌與健康國際研討會的分享案例。
案例裏就是使用斑馬魚來判斷「不同發酵菌對潤腸實際影響」，透過對熒光的強度判斷，可以選出食用效果最明顯的配方。
我們能看到有了斑馬魚，「3維營養」「 PS+DHA啟智方程式式」「呵護免疫力」並不是一句簡單的廣告語，也不是有些品牌所謂的國際經典配方，而是一次又一次在斑馬魚身上的實驗後的功能評價。
大自然的斑馬魚給了我們一些答案，中國的科學家也同樣給了斑馬魚一個答案。
這份答案就是 「斑馬魚1號染色體全基因剔除計劃 」。
2019年，中科院水生所、清華大學、中科院動研所、北京大學等24家機構的學者，共同完成了這個計劃。首次實作了 脊椎動物整條染色體的系統性基因剔除 ，也是 國際上首個大規模的斑馬魚反向遺傳學突變體庫構建和遺傳篩選計劃 。
同時，中國對斑馬魚研究體量在全球占比也急速上升，2020年開始，中國已成為全球斑馬魚研究體量最大的國家。
乳品安全，特別是嬰幼兒配方奶粉的安全問題，一直都是整個社會都非常關註的。誰能想到這些小小的魚在默默守護著我們的健康呢？
有了它們，我們不但能守住安全標準、發現潛在的食品安全風險，還能不斷叠代屬於我們自己的配方。
一條小小斑馬魚，卻是中國科學研究進步的一面倒影，除了前沿的科學研究，也讓我們的乳品安全更向前一步。
參考
- ^ Current Topics inDevelopmental BiologyVolume 124, 2017
- ^ 2.Howe K, Clark MD, Torroja CF, Torrance J, Berthelot C, Muffato M, et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):498-503. doi: 10.1038/nature12111.
- ^ zfish.cn/inforscan/1365.html zfish.cn/upload/file/meeting/Nineteentp9/講座一 模式動物斑馬魚概論
- ^ 國家斑馬魚資源中心zfish.ihb.ac.cn/Article/307.html
- ^ hen X, Xu S, Tan T, Lee ST, Cheng SH, Lee FW, Xu SJ, Ho KC. Toxicity and estrogenic endocrine disrupting activity of phthalates and their mixtures. Int J Environ Res Public Health. 2014 Mar 14;11(3):3156-68. doi: 10.3390/ijerpp10303156.
