要說最惡性、最難對付、最可怕的致癌突變，那必然當屬KRAS基因突變！作為靶向治療中的「釘子戶」一般的存在，近40年來，幾乎所有靶向藥都在它的面前紛紛折戟。
根據醫學文獻所報道，KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰臟癌，30%~40%的結腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。
人類癌癥中RAS基因突變的頻率和分布
與沒有KRAS突變的患者相比，有KRAS突變的癌癥患者就像雪上加霜般，生存時間明顯縮短。一旦化療或免疫療法宣告失敗，KRAS突變患者完全沒有可用的靶向治療方案，預後極差。
曾經，很多藥物都嘗試攻克KRAS這個「釘子戶」，但是曲美替尼、卡比替尼、司美替尼、玻瑪西林等均宣告失敗。
然而，就在最近，可喜可賀的是，在醫學研究者們不斷地努力之下，KRAS這座堡壘終於破防，多款新藥不斷湧現，數據格外驚艷，這個「不可成藥」的靶點或將成為歷史。
9年磨一劍！疾病控制率80.6%！全球首款KRAS靶向藥AMG-510突出重圍
經過數十年幾乎不成功的研發，Sotorasib（AMG510）終於在2013年被研發成功，成為首個進入臨床試驗的KRAS抑制劑。
就在不久前，5月28日， FDA批準Lumakras (sotorasib)用於治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過一次全身性治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是目前唯一一款獲得批準用於KRAS突變的靶向藥，也稱為科學人員突破KRAS「不可成藥」的裏程碑！
Lumakras的獲批，使得非小細胞肺癌靶向精準治療又向前邁進一大步！
KRAS 突變約占非小細胞肺癌突變的25%。KRAS G12C 突變約占非小細胞肺癌突變的13%。
這項批準基於CodeBreaK 100的II期臨床試驗，共納入126例先前接受標準療法的KRAS p.G12C突變晚期患者， 81%的患者既往接受過鉑類化療和PD-1/PD-L1抑制劑的治療。
而124例患者可評估反應。其中 完全緩解4例（3.2%），部份緩解42例（33.9%），客觀緩解率達37.1% ， 疾病控制率為80.6%（100/124）。中位緩解持續時間為11.1個月，中位無進展生存期和總生存期分別為6.8個月和12.5個月。
無癌家園專家點評
長期以來，KRAS 突變一直被認為對藥物治療具有抗性，這代表了某些類別癌癥患者真正未滿足的需求，此次批準代表著朝著讓更多患者擁有個人化治療方法的未來邁出的重要一步。
疾病控制率76.2%！肺癌新藥AMG510治療結腸癌療效不容小覷
在結直腸癌中，大概有40％的患者會出現KRAS突變。 同樣的，AMG510在治療KRAS G12C突變型的多種胃腸道惡性腫瘤患者方面，初步療效也十分可觀。
早在2020年ESMO大會亞洲分會上就公布了研究數據，42例KRAS G12C突變型的結直腸癌患者中， 3例患者腫瘤縮小，大約29例患者病情穩定，客觀緩解率為7.1％，疾病控制率為76.2％。 目前二期的臨床試驗正在進行中。
而在包括胰臟癌、闌尾癌及膽管癌等在內的其他胃腸道惡性腫瘤的治療中，AMG510同樣展現出了穩定的療效， 客觀緩解率為6.7%，疾病控制率為66.7%。
經典案例
這是一位非小細胞肺癌患者，男，55歲，既往嘗試過所有的治療方案，包括化療、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541，均以失敗告終，使用AMG510（360mg）後， 腫瘤縮小67%。在用藥18周後病竈消退到無法測量，已達到完全緩解狀態！
用不到AMG510怎麽辦？國藥D-1553崛起，國內患者有救了！
鑒於AMG510剛剛獲批上市，國人還處於一藥難求的迫切階段，中國的藥企也加大了關於KRAS靶點的新藥研發行程。
好訊息是， 針對KRAS g12c突變的各類實體瘤患者，一款國產新藥物——D-1553已經正式開始招募患者了！希望參加的患者可以咨詢無癌家園醫學部了解該試驗。
可喜可賀的是，在醫學研究者們不斷地努力之下，KRAS這座堡壘終於破防，多款新藥不斷湧現，並已有多個在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功：包括： Adagrasib(MRTX849) 、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。
KRAS新銳MRTX849瞄準多種實體瘤，疾病控制率高達96%
Adagrasib（MRTX849）是一款針對KRAS G12C突變體的特異性最佳化口服抑制劑，在非小細胞肺癌和結直腸癌及其他實體腫瘤治療中展現出良好的療效，有望成為繼AMG510之後第二款獲批上市的KRAS抑制劑。
1 非小細胞肺癌：疾病控制率高達96%！
51名KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者中， 客觀緩解率高達45％ ，這意味著將近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治療後， 腫瘤病竈縮小了30％以上，並且沒有進展或擴散。
51名患者中的49例實作了部份（PR）或完全緩解（CR）或疾病穩定（SD）， 疾病控制率高達96％。
使用 adagrasib 治療前後的患者 CT 掃描。黃色箭頭標記主要腫瘤的位置。
2 結直腸癌：疾病控制率94%！
在可以評估的18名大腸癌患者中， 3例患者達到客觀緩解，客觀緩解率為17％，其中兩例仍在接受治療。
其中17例患者（94％）疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治療。 18名患者中有10例已經接受了4個月以上的治療。
3 其他實體腫瘤：疾病控制率100%
在可評估的其他實體瘤的6名患者中，其中1例子宮內膜癌，1例胰臟癌，1例卵巢癌和1例膽管癌達到部份緩解。2名闌尾癌患者病情穩定。
所有6名患者仍在接受治療。 這意味著疾病控制率達到了100%！
疾病控制率達100%，Adagrasib聯手K藥斬獲一線治療肺癌碩果
Adagrasib（MRTX849）是一款針對KRAS G12C突變體的特異性最佳化口服抑制劑，在非小細胞肺癌和結直腸癌及其他實體腫瘤治療中展現出良好的療效，有望成為繼 Sotorasib 之後第二款獲批上市的KRAS抑制劑。
Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助於最大限度地發揮藥物效力。今年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用於治療攜帶 KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者。
研究人員除了對Adagrasib作為單一療法的療效進行評估外，還突破嘗試聯用其他靶向療法或免疫療法，如西妥昔單抗、阿法替尼或帕博利珠單抗。
11月8日，就在Mirati公司第三季度財報上，公布了KRAS G12C抑制劑 adagrasib 與抗PD-1抗體 pembrolizumab （帕博利珠單抗）聯用， 一線治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者 的1b期臨床試驗初步結果。結果顯示，在7名能夠接受療效評估的患者中， 這一組合療法達到100%的疾病控制率（DCR） 。
在這項臨床試驗中，截至10月1日， 7名能夠評估的患者中4名獲得確認部份緩解，另有一名患者的腫瘤縮小49%， 在未獲得確認之前選擇接受手術切除腫瘤。 7名患者的腫瘤縮小振幅為37%~92% 。 中位隨訪時間為9.9個月時，7名患者中5名仍然在接受治療。 他們已經接受治療8~11個月。Mirati表示，這一數據支持在2期臨床試驗中繼續評估這一組合的療效。
小編有話說
sotorasib（AMG510）的上市只是一個開始，醫學研究者們對於KRAS突變腫瘤的靶向藥的研究從未停歇，除了更多KRAS G12C靶向藥，還有針對KRAS G12D的靶向藥，針對SHP2的靶向藥，針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥，針對KRAS降解的靶向藥等。
此外，有研究表明，KRAS G12C靶向藥與其他免疫藥、靶向藥的聯用效果會更佳！這說明，聯合用藥或特許以讓更多的癌癥患者從中獲益。小編也相信，在未來將會有眾多KRAS靶向藥不斷湧現，讓更多患者有藥用，用好藥！
