祖傳偏頭痛

文章正選我的公眾號: Who言藥語

我有祖傳的偏頭痛，當然說偏頭痛不怎麽貼切，因為我到現在也沒搞清楚我的頭疼到底是什麽分類的。我媽媽是典型的無先兆偏頭痛：頭一側劇烈跳痛，發作的時候畏聲畏光，有時候伴有惡心，疼痛程度中度到重度，有時候一疼兩三天。我不一樣，我是整個頭疼，有壓迫感，感覺像箍了緊箍咒，也不怕聲光，這些都很像緊張性頭疼。但是呢，緊張性頭疼經常是由負面情緒引起的，我經常載歌載舞吃著火鍋唱著歌就開始疼了。我頭疼還有一個特長，就是天氣預報。如果陽光明媚我突然開始頭疼，第二天很可能要下雨。

我一度懷疑是小時候後腦勺被睡扁了導致腦血管畸形。感覺睡扁頭是北方習俗，小時候我奶奶采取的策略是在我腦袋下面墊了塊布，我的頭往左一歪，我奶奶就嚓的一下把布往回一扯，這樣我的頭就又正過來了。我的好基友彭博士，書香世家，小時候睡覺的時候腦袋左右兩邊各放了一本康熙字典，把腦袋牢牢固定住。我其實一直到上大學才意識到自己是個扁頭，有一次我正在自習室看書，突然發現旁邊一個同班女孩仔細的打量著我的側臉。我趕快擺出投入看書狀，時而點頭，時而蹙眉，畢竟認真的男人最性感。那個女孩打量了我幾分鐘，突然嬌笑起來：「B老師， 你的頭好像一個平行四邊形。」我感動的哭出了聲。後來我仔細打量了我的好基友彭博士的頭，就略微欣慰一點了，因為我的下巴還算尖，而彭博士則是抗戰戲裏面男主角的標準長相：濃眉大眼，國字大臉，再配上扁頭，感覺如果切掉耳朵鼻子就是一張麻將牌。

我又習慣性的跑題了。不光我不知道我的偏頭痛咋來的，偏頭痛的致病機理現在學術界整的也不是很清楚，只知道是一種神經血管性失調，普遍認為是顱內血管啟用伴隨腦幹調控血管收縮舒張和疼痛感知區域出毛病了。但也有報道偏頭痛的起始是從上呼吸道神經的感知開始的 （https:// doi.org/10.1080/1742525 5.2018.1416097 ）。我覺得這個假說挺符合我的癥狀的，能夠解釋頭疼的天氣預報能力：對氣壓或者氧氣濃度的感知onset了疼痛。更直接的機理涉及1) 5-HT （5-羥色胺）不足； 2）降鈣素基因相關肽（CGRP）過多，從而引起顱內外血管擴張，這也是主要的偏頭痛疼痛來源。

（https:// doi.org/10.1080/1742525 5.2018.1416097 ）

偏頭痛的治療可以追溯到公元前好幾千年。我雖然不是這個領域，但因為自己是患者，偶爾會翻翻偏頭痛的論文。有一次我看到了這篇：「A history of non-drug treatment in headache, particularly migraine 」。艾瑪，老刺激了，各種放血和腦袋上開洞，給腦袋減壓。還有一些治療方法的理論基礎是邪祟入體，所以治療手段都是驅魔向的，包括頭上頂各種東西：鱷魚，鼴鼠，鳥腦什麽的。19世紀還有一種療法，患者把頭埋到水裏，通電，這酸爽難以想象。

後來的藥物療法基本上就沖著五羥色胺和CGRP。5-HT受體激動劑像各種曲坦普坦在國內都已經上市了。在一部份患者裏還是挺有效的，但這玩意有血管副作用，而且據說有藥物依賴，還對我這種類緊張型頭疼沒效果。另外5-HT受體激動劑只對發作時的頭痛有效果，沒有預防作用。

這幾年最大的突破應該就是CGRP的通路阻斷抗體或者抑制劑。最早上市的是抗體，Pfizer有一個，禮來有一個，Amgen有一個。每個月註射一次，和安慰劑相比，每個月嚴重偏頭痛的天數都能少上2-3天（4.5 vs 2左右）。國外已經上市了，國內還在做三期。最吸引我的是CGRP的口服拮抗劑，又能預防又能急性緩解（2小時緩解率30%左右），最關鍵的還給你做成了口服崩解片，OMG這色號這誰能頂得住，買它買它買他。可惜的是國內還沒有上市的，就艾博維和BMS的在國內做臨床。熱烈期盼啊。國內的BD型biotech別光盯著腫瘤和自免啊，中國偏頭痛患者1.3億，緊張性頭疼患者2.6億，你要能引進個上市的CGRP口服拮抗劑，說不得也能從中藥企業手裏搶一部份股民的錢。

業界也有一些新靶點的研究，主要是離子通道。曾經有一個廣譜痛癥的明星靶點，Nav1.7，一個電壓門控鈉離子通道。機理像白蓮花一樣幹凈。攜帶Nav1.7失活突變或者敲除的小鼠您猜怎麽著，它不疼了，列寧同誌已經不咳嗽了。所以臨床上很多嘗試，但截至到現在還沒有什麽進展。靶向Nav1.7的阻斷抗體極其難做，24次跨膜的巨型蛋白，胞外區很小。曾經杜克大學有個教授用胞外區多肽免疫小鼠號稱免出一個阻斷抗體，業界都瘋了。當然後來發現這個數據有點問題，現在流行的詞叫「圖片誤用「。

另外幾個最近研究比較多的離子通道都是鈣離子通道，包括TRP通道(C, V, M)和Piezo1/2通道。是不是很耳熟？今年諾貝爾獎就給的TRPV和Piezo。這兩個家族的離子通道最主要的作用就是「感知「。TRPV感知溫度，感知疼痛； Piezo1/2感知機械力。從研究熱點就可以看出來，現在是準備對著偏頭痛起始的Sensation階段下手了。比如Piezo1, 血管裏面高表達，已知的作用和血流切應力感知和血管張力的感知都相關，所以很理所當然的能和血管擴張引起的偏頭痛連起來。我小學的時候流行過一個智商稅產品，叫聰明盔什麽的，具體名字我給忘了，反正就是裝上電池戴頭上一開開關，然後據說你就聰明了。那個時候氣功正流行，免疫學家CXT還發氣功相關論文呢，總之、反正、我也有了一個頭盔。套頭上開啟開關，效果立竿見影，沒有5分鐘我就開始劇烈頭痛。寫這篇文章的時候我再回想這個事兒，感覺頭盔機理不是超聲波就是電磁波，按成本和見效速度估計是超聲波。應該是把我顱內血管裏的機械力敏感離子通道給啟用了，導致了血管擴張引起頭痛。 超聲波啟用Piezo1還有一個好玩的套用，可以用來控制Piezo1陽性的CART細胞開關。對著腫瘤高頻嗷一叫，CART細胞就啟用了。Piezo1有個已知的抑制劑，GsMTx4，是種智利捕鳥蛛的毒素萃取物。所以我每次頭疼都想找個蜘蛛咬我腦袋，哪怕不止痛說不準還能變身蜘蛛人呢。但這個抑制劑也不特異，特異性抑制劑臨床上也沒有，估計這個30次跨膜的蛋白的抑制劑和阻斷抗體更不好做。哎呀這個靶點我可太熟了，國內哪家公司做它我可以當免費顧問。

這幾年偏頭痛的基礎研究還是突破不多，我有一個發小，蘿蔔博士是專門研究偏頭痛的。他和我中學的時候住上下樓，有一天他突然想到一個哲學問題：「B哥，你說將來上大學的話，學什麽專業好呢。」我目光深邃的望向遠方，這一刻，陳章良靈魂附體:「21世紀是生物的世紀，研究生理衛生離不開它」。後來實踐證明了這句話完全沒有錯，21世紀各行各業都有生物專業的畢業生，我的巴西柔術教練就是中科院生物博士轉行的。從那天起，他就迷上了生物，開始和我一起翻閱我當醫生的爸爸的人體解剖圖譜特定章節。後來他去了不吃扒雞的美國德州做博後，專門研究頭痛，現在已經回國當PI了。他在美國的時候我聽說了他的研究方向，就問他「你丫頭疼研究的怎麽樣了，我他麽還有救嗎」。蘿蔔那時候正迷上打獵，興高采烈的掏出他剛辦的持槍證，說等我買了硬又黑大噴子，一發入魂給你丫徹底治好。