近期羅氏更新的三季度業績檔顯示，公司停止了4條乙肝管線的開發，這些管線均已進入臨床，其中3條處於II期臨床階段。根據官網， 這些管線撤下後，羅氏目前披露的在研管線中已沒有任何乙肝專案 。
羅氏還未對這一調整作出解釋，業內已經流言四起：繼強生後，羅氏也要徹底結束乙肝開發領域？
今年以來，乙肝領域接二連三地傳來壞訊息。今年6月，Altimmune宣布旗下乙肝免疫療法HepTcell終止研究；11月，乙肝疫苗研發企業VBI Vaccines破產；12月3日，GSK終止治療性乙肝疫苗GSK3528869的II期臨床。
如果羅氏也徹底結束乙肝開發領域，乙肝功能性治愈的前景無疑將更加灰暗。
分屬四種不同機制
羅氏是較早進入乙肝藥物開發領域的跨國藥企之一。2005年，羅氏開發的聚乙二醇幹擾素α-2a註射液上市，商品名為派羅欣，成為唯一一款同時獲得美國、中國和歐盟批準的治療慢性乙型肝炎的聚乙二醇幹擾素， 這一經典肝病藥物叱咤國內乙肝臨床十余年，直到去年才結束中國市場 。
此後，羅氏一直希望能復刻當年的輝煌，但始終未能如願。2020年、2023年，羅氏乙肝在研管線RG6004、RO7049389先後因臨床失敗撤下，但其他乙肝管線依舊堅守，直到這一次。
健識局發現，這次四款被棄的管線RG6449、RG7854、RG6346及RG6084分屬四種不同作用機制：
RG6449是一款抗HBsAg、IgG1單抗，去年年中進入I期臨床；其余三款分別是Toll 樣受體 (TLR) 激動劑RG7854（Ruzotolimod）、siRNA藥物RG6346(Xalnesiran)以及靶向PD-L1/PD-1單鏈寡核苷酸藥物RG6084，均已進於II期臨床。
其中最重要的一款要屬Xalnesiran,這是一款小核酸藥物， 2019年，羅氏耗費2億美元從Dicerna Pharmaceuticals手中買下，並以其為基礎設計了不同的藥物組合，以期開發出能夠實作乙肝功能性治愈的聯合療法 。
近日，羅氏公布了這款藥與其他藥聯合治療的II期試驗數據。試驗設計了5種單藥或藥物組合，主要終點是在治療結束後24周時出現HBsAg轉陰（HBsAg <0.05 IU/mL）的受試者比例。
結果發現，在159名參與者中，僅在入組時HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者中，觀察到HBsAg陰轉。其中，治療結束後24周，Xalnesiran單藥治療最高只有7%的患者實作HBsAg陰轉，這和目前的標準療法，即核苷類藥物和長效幹擾素單藥治療效果差不太多。
試驗觀察到，Xalnesiran+聚乙二醇幹擾素α組患者實作HBsAg轉陰的比例最高，達到23% 。 但相對應地，副作用也畸高，有一半參與者發生3級或4級不良事件。
這可能成為羅氏放棄四條臨床管線的關鍵原因。盡管羅氏目前還未作出徹底放棄乙肝領域的聲明，但由於四種藥物機制完全不同，全部砍掉更像是一種不留後路的選擇。
「功能性治愈」遙不可及
2013年，吉利德研發的吉一代Sovaldi在FDA獲批，開啟了丙肝治愈時代，這給了制藥界很大信心。乙肝領域也在這時喊出實作功能性治愈的目標。
此後，數十、甚至上百種創新藥物一擁而上。其中， RNA幹擾類藥物，包括小核酸藥物siRNA和反義寡核苷酸（ASO）被業內認為是最有前景的，強生、羅氏、GSK被看作個中翹楚。
2018年，強生以1.75億美元首付款，從Arrowhead引進了siRNA 療法JNJ-3989。此後強生便以其為核心，陸續開展了與衣殼抑制劑JNJ-6379的聯用療法、與核苷類藥物的三聯療法，但效果都不突出，幾乎沒有出現功能性治愈的案例。去年，強生徹底結束乙肝開發。
如今，羅氏也要結束，只剩GSK還留在戰場上。2019年，GSK從Ionis Pharmaceuticals重金引入ASO藥物Bepirovirsen， 目前正在全球三期臨床研究中，有望成為第一個以功能性治愈為實驗終點而獲批的創新藥物。
相比起來，國內企業對乙肝的熱情不減，這可能與市場有關。據WHO統計結果， 全球乙肝感染者65%在亞太地區，中國、印度、印度尼西亞三個國家的乙肝感染病例總和占據全球總感染病例的50% ，中國又是其中最多的，估算中國現存乙肝病毒感染者約7500萬例。
衣殼抑制劑是國內藥企乙肝新藥的主流，很多知名企業都有布局，比如東陽光的甲磺酸莫非賽定、齊魯制藥的QL-007、廣生堂的GST-HG141等，在全球進度都比較靠前。在RNA幹擾類藥物領域，國內相對不多，但也有騰盛博藥這樣的資深玩家，其引進的核心候選藥物VIR-2218已經完成II期臨床，在全球進度也比較靠前。
不過回過頭看，國內企業在乙肝領域也沒有多少好運。 2020年，百濟神州曾以4000萬美元預付款引進Assembly Bio三款乙肝藥物的中國區權益，結果短短兩年時間，其中兩款都經歷二期臨床失敗。 後來百濟神州便安心做起抗腫瘤藥，再也沒碰過乙肝領域。舒泰神的STSG-0002 註射液是國內首款RNAi療法乙肝新藥，也曾被業界寄予厚望。然而臨床研究4年後，去年依然宣告終止，1.5億元研發投入打了水漂。
總的來看，人類距離乙肝功能性治愈的目標仍有漫漫長路。
撰稿丨李傲
編輯丨江蕓 賈亭
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