星三磷酸腺苷（ATP）不僅是細胞能量代謝的核心，還作為細胞外信使在調節大腦活動、維持神經功能中發揮關鍵作用，其失調與抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥及自閉癥譜系障礙等精神疾病密切相關，凸顯了其在神經科學和精神病學中的重要意義。
2024年4月26日，南方醫科大學/粵港澳大灣區腦科學與類腦研究中心 高天明 院士團隊受邀請在 Biological Psychiatry 上發表了題為 「Extracellular ATP Is a Homeostatic Messenger That Mediates Cell-Cell Communication in Physiological Processes and Psychiatric Diseases」 的綜述文章。
本文綜述了細胞外ATP作為細胞間訊號分子調節神經活動的機制的最新進展，重點介紹了ATP如何維持神經網絡的穩態。該文章概述了細胞外ATP穩態失調引起的神經活動異常改變，強調了細胞外ATP穩態失調在一些精神疾病的病因病理學中的重要作用，闡明了細胞外ATP在細胞間通訊和精神疾病中的作用及機制，展望了ATP作為潛在治療靶點在治療精神疾病中的套用前景。
1. ATP訊號的概述
ATP透過糖解作用和線粒體氧化磷酸化產生，可以從中樞神經系統幾乎所有類別的細胞中釋放。 細胞外ATP透過一系列外切核酸酶水解為二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）和腺苷（ADO）。ATP受體也被稱為P2受體（P2 receptors，P2Rs），在藥理學上可以分為兩種亞型：P2XR和P2YR。P2XR是陽離子通道，包括P2X1R ~ P2X7R；P2YR是G蛋白偶聯受體（GPCR），包括P2Y1R、P2Y2R、P2Y4R、P2Y6R和P2Y11R ~ 14R。ADO受體也被稱為P1受體，包括A1R、A2AR、A2BR和A3R組成，均為GPCR。不同的ATP受體表現出對ATP從nmol級到mmol級的敏感性，所以ATP能夠引起多種反應。總而言之， ATP受體能夠在整個中樞神經系統發揮作用，並根據作用受體的不同產生不同的效應。
圖1 嘌呤能系統的原理圖
2. 細胞外ATP作為一種內穩態信使調節了神經元的活動和大腦環路神經元活動調節
ATP在中樞神經系統中不僅作為一種神經遞質參與神經調節，還透過多種機制調節神經元的活動。
在海馬、前額葉皮層等區域，ATP透過啟用不同的嘌呤能受體，如P2X2R、P2X7R和P2Y1R，參與突觸的興奮性與抑制性傳遞。例如，ATP透過啟用P2X2R增強鈣內流，調節AMPA受體的內化，導致突觸抑制；透過P2X7R調控樹突棘中的受體插入，影響突觸後效應。此外，ATP也透過調節星形膠質細胞、GABA能中間神經元和小膠質細胞來影響神經元網絡的活性。特別是在高活性神經元的軸突初始段，ATP透過P2X7R抑制動作電位的產生，參與訊號傳遞的調控。ATP的失調可能導致神經興奮性過高，進而引發神經元興奮性毒性，這些機制共同作用於大腦的功能調節，維持神經系統的穩定。
圖2. 細胞外的ATP修飾了神經元的活動
3. 細胞外ATP的生理作用
細胞外ATP在調節大腦神經元活動方面起著重要作用，參與多種生理過程，如睡眠與覺醒、學習與記憶以及攝食調控。
在睡眠和覺醒的調節中，ATP透過啟用基底前腦（BF）中的嘌呤能受體（P2R），促進覺醒狀態，而其在睡眠期間的下降則與促進睡眠相關。在學習與記憶過程中，細胞外ATP透過調節突觸可塑性，如長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD），對海馬神經元的功能和記憶形成具有顯著影響。ATP還在下丘腦中發揮作用，影響進食行為，尤其是透過P2Y受體在弓狀核和外側核中對神經元的興奮性調節，進而影響食物攝入。總的來說， 細胞外ATP透過不同機制在多種生理過程中關鍵作用突顯了其在大腦功能中的多樣性與重要性。
圖3 細胞外ATP參與生理過程和精神障礙疾病
4. 細胞外ATP在精神疾病中的病理機制
細胞外ATP的調節失衡在多種精神性疾病的發病機制中起著重要作用。
抑郁癥患者的基底神經節和額葉皮層ATP合成減少，而有效治療與ATP正常生物合成水平恢復相關。研究發現，ATP的釋放與降解、P2X7R和P2Y受體的啟用在抑郁癥中起著關鍵作用。焦慮癥方面，P2X7R的特異單核苷酸多型性與焦慮發作風險增加相關，ATP訊號在焦慮中的作用復雜，既可表現為增加焦慮，也有抗焦慮作用。精神分裂癥中，P2X7R和P2X4R與炎癥訊號及多巴胺活性相關，可能參與疾病的進展。自閉癥譜系障礙（ASD）則表現為細胞外ATP訊號失調，導致社交障礙和重復性行為，ATP透過啟用P2X7R誘發的炎癥反應可能與ASD的病理有關。總之， 細胞外ATP訊號的失衡與多種精神疾病的發生和進展密切相關。
總結
細胞外ATP作為一種調節大腦活動的關鍵信使，其在神經活動和精神疾病中的作用具有重要研究意義。隨著分子機制的深入探討和治療策略的不斷完善，ATP訊號的調控可能為神經科學和精神病學領域帶來新的突破。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.04.013
參考文獻
Chen YH, Lin S, Jin SY, Gao TM. Extracellular ATP Is a Homeostatic Messenger That Mediates Cell-Cell Communication in Physiological Processes and Psychiatric Diseases. Biol Psychiatry. 2025 Jan 1;97(1):41-53. doi: 10.1016/j.biopsych.2024.04.013. Epub 2024 Apr 26. PMID: 38679359.
編譯作者：歡歡熊 （brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
