·核素偶聯藥物（RDC）在某種程度上可以看作是抗體偶聯藥物（ADC）的變種，即用核素取代ADC「抗體+連線體+毒素」三部份結構中的毒素。相比毒素，核素具有更好的腫瘤滲透性，使RDC比ADC在理論上具有更好的抗腫瘤效果。RDC可以像GPS定位的導彈一樣瞄準腫瘤細胞，進行診斷和治療。
生物醫藥行業仍未走出「資本寒冬」，核藥賽道卻似乎沒有冬季。
當地時間2023年12月26日，百時美施貴寶（BMY.US）和RayzeBio（RYZB.US）共同宣布，雙方已達成最終合並協定，百時美施貴寶將以每股62.50美元的現金收購RayzeBio，總股本價值約為41億美元，扣除估計獲得的RayzeBio賬上的5億美元現金後約36億美元。該交易將於2024年上半年完成。
12月22日，RayzeBio的美股收盤價格為每股30.57美元，收購價格較之溢價超過100%。截至發稿，RayzeBio股價翻倍，現報每股61.81美元。
在這筆核藥領域最大並購交易的帶動下，賽道似乎在悄然升溫。2024年1月4日，成立於2021年的放射性藥物治療初創公司輻聯科技（Full-Life Technologies）宣布完成6330萬美元融資，紅杉中國跟投。
據生物醫藥行業媒體Endpoints News報道，輻聯科技財務長Julie Wu在接受采訪時表示，有了這筆新資金，公司希望完成三件事：開始並完成其主要候選藥物225Ac-FL-020的1期臨床試驗，該藥物的目標適應癥為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）；將另外一兩個候選藥物推入醫療機構；完成在比利時的制造工廠建設。
一家不受「資本寒冬」影響的創新藥企
RayzeBio是一家臨床階段的放射性藥物治療（「RPT」）公司，成立於2020年。短短3年間，這家公司僅憑借3款產品就成功登陸納斯達克，以3.11億美元的募資總額躋身2023年全球創新藥領域IPO前列。
2020年至2022年，RayzeBio共獲得4輪融資，累計4.18億美元，將行業的「寒氣」拋於身後。
核藥，又稱放射性療法，是一類含放射性核素，供醫學診斷或治療用的特殊藥物，由放射性同位素與有機分子鍵組合而成。放射性藥物分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物兩大類，前者在過去幾十年裏一直占據核藥的主要市場，直到2018年，總部位於瑞士的跨國藥企諾華（NVS.US）的核素偶聯藥物（RDC）治療藥物Luthera上市，在2019年實作雙倍以上的總營收，以4.41億美元的年銷售額證明了自己的價值，使RDC治療藥物成為研發熱點。
RDC在某種程度上可以看作是抗體偶聯藥物（ADC）的變種，即用核素取代ADC「抗體+連線體+毒素」三部份結構中的毒素。相比毒素，核素具有更好的腫瘤滲透性，使RDC比ADC在理論上具有更好的抗腫瘤效果。
RDC可以像GPS定位的導彈一樣瞄準腫瘤細胞，進行診斷和治療，其作用原理為：利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產生的放射線集中作用於組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。
RayzeBio在基於錒的放射性藥物治療領域處於創新領先地位。該公司目前披露了三款產品，其中進展最快、也最受期待的是RYZ101。這是一款靶向體抑素受體2（SSTR）的RDC。該產品創新性地選擇了α粒子放射性同位素錒-225（Ac225）作為核素。與傳統核藥選擇的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA雙鏈斷裂，更好殺滅腫瘤細胞，同時安全性也可能更好。
目前，RYZ101用於SSTR陽性胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）患者的臨床試驗已經進入3期，用於治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的臨床試驗也已進入1期階段。
如果RYZ101的3期臨床試驗成功，它有可能成為全球首款錒-225核藥，因此RayzeBio對它寄予厚望。RayzeBio總裁兼行政總裁Ken Song博士在一份聲明中表示：「盡管近年來實體瘤治療取得了進展，但對更有效治療的需求仍然存在，放射性藥物療法有望成為腫瘤治療的下一波重要創新浪潮。」
值得一提的是，RYZ101的作用機制與諾華的明星核藥Lutathera相同，相比之下，RayzeBio為RYZ101選擇了放射性更強的225Ac，針對的患者是使用Lutathera復發的患者，顯示出清晰的臨床和市場定位。
此外，RayzeBio還擁有一款名為RYZ801的產品，它是一種新型專利肽靶向糖蛋白-3（GPC3），用於治療肝細胞癌。最後一款產品為RYZ811，它是一種與RYZ801配對的診斷顯影劑，具有與RYZ801相同的肽結合分子和螯合劑，放射性同位素為Ga-68。2023年3月31日，專註於開發靶向放射性治療藥物的中國生物技術公司艾博茲醫藥宣布引進這款靶向GPC3的產品。
透過這次收購，百時美施貴寶將獲得RayzeBio基於α核素的差異化放射性藥物技術平台和多款在研創新產品。
百時美施貴寶行政總裁Christopher Boerner博士在聲明中表示：「放射性藥物療法已經改變了癌癥治療，RayzeBio處於開創這種新型套用方式的最前沿。此次交易帶來差異化的平台和管線，增強了我們日益多元化的腫瘤產品組合，並進一步加強了我們未來五年及以後的增長機會。」
百時美施貴寶執行副總裁兼藥物開發首席醫學官Samit Hirawat醫學博士表示：「收購RayzeBio差異化的基於錒的放射性藥物平台將確立百時美施貴寶在實體瘤領域最有前途和增長最快的地位。此外，RayzeBio的平台有可能成為一個重要的IND（新藥臨床試驗）引擎，利用我們的全球藥物開發能力和基礎設施，未來可能產生多種候選治療藥物。」
一條近百億規模的賽道
根據BBC Research數據，截至2020年，全球核藥市場規模約為93億美元，其中83.4%為診斷藥物，規模超過77億美元。隨著更多核藥的上市，預計2026年全球核藥市場規模將達到175億美元左右，引眾多跨國藥企豪擲重金。
諾華是核藥領域的王者。2016年以來，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了9款RDC藥物，其中只有2款治療用RDC，即諾華的Lutathera和Pluvicto。
Lutathera在2018年1月獲FDA批準用於治療SSTR陽性的胃腸道胰腺神經內分泌瘤（GEP-NETs），是全球首款上市的RDC。Pluvicto在2022年3月獲FDA批準用於治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性前列腺癌 （mCRPC）成人患者。Pluvicto展現出比Lutathera更強的銷售爆發力，上市當年即實作2.7億美元銷售額，2023年上半年銷售總額達4.5億美元。
除已上市的兩款暢銷RDC外，諾華還有多款核藥在研，適應癥包括乳癌、前列腺癌等。
德國跨國藥企拜耳（BAYN.DE）在十年前就入局核藥賽道，推出了前列腺癌藥物Xofigo，隨後又重金加碼RDC，現已成為先行者之一。阿斯利康（AZN.US）、默沙東（MRK.US）、強生（JNJ.US）等跨國藥企也透過股權投資、技術引進多種方式切入了該領域。
就連深耕糖尿病和肥胖領域的美國禮來公司（LLY.US）也加入了爭奪。2023年10月3日，禮來宣布與核藥公司POINT Biopharma達成協定，以每股12.50美元、溢價68%的價格收購後者。透過此次交易，禮來獲得多款RDC和POINT的下一代放射性配體療法技術平台和相應的核藥供應鏈。
國內藥企也不落其後。全球增長咨詢公司弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下簡稱「沙利文」）於2023年12月28日釋出的【中國放射性藥物產業現狀與未來發展藍皮書】顯示，中國放射性顯像診斷和治療用藥物市場規模已經從2017年的22億元人民幣增至2021年的30億元人民幣，預計2030年市場規模將達到260億元人民幣，2025年到2030年的復合年增長率將達到22.7%。
據媒體不完全統計，目前國內企業已披露超70條涉及診斷性核藥、治療性核藥的在研管線，開展RDC藥物開發的企業除了雙寡頭——中國同輻和東誠藥業，還有遠大醫藥、晶核生物、科倫博泰、智核生物、恒瑞醫藥、核欣醫藥、先通醫藥等。
遠大醫藥（00512.HK）是國內RDC領域的領頭羊。該公司現已擁有10款全球創新產品，包括釔[90Y]微球註射液及其余9款RDC藥物，除布局177Lu，還涵蓋68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc內的5種核素，適應癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細胞腎細胞癌等。
恒瑞醫藥（600276.SH）大舉進軍核藥領域之舉引發業界關註，其目前有兩款核藥產品進入臨床階段，分別為診斷RDC藥物鎵【68Ga】伊索曲肽註射液和治療用RDC藥物鑥【177Lu】氧奧曲肽註射液，後者用於治療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤，國內已經進入臨床3期。
2023年9月14日，被認為是ADC領域黑馬的科倫博泰（6990.HK）也拉開了進軍RDC的帷幕，以3580萬元人民幣的首付款和裏程碑付款引進西南醫科大學附屬醫院骨靶向放射性偶聯藥物TBM-001，啟動了其他針對未滿足臨床需求RDC藥物的合作開發。
參考資料：
1. https://zhuanlan.zhihu.com/p/601299726
2. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2023/Bristol-Myers-Squibb-Adds-Premier-Radiopharmaceutical-Platform-with-Acquisition-of-RayzeBio/default.aspx
3. https://mp.weixin.qq.com/s/Y-NnwNYGJ7EhozCgJbLXYQ
4. https://mp.weixin.qq.com/s/aqRp5bA-qr7S_NN275zPVA
5. http://www.ablazepharma.com/mediaDetail-65.html
6. https://endpts.com/full-life-technologies-raises-63-3m-to-start-clinical-trial-build-manufacturing-facility-for-radiotherapies/
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