EGFR靶向藥的耐藥問題，一種常見的降糖藥沒準能解決

表皮生長因子受體（EGFR）作為非小細胞肺癌（NSCLC）中最早發現的驅動基因，可謂真正改變了非小細胞肺癌的治療格局。表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）以其高精度和高特異性，實作了「療效好」和「副反應小」的雙贏。

目前，已有三代EGFR-TKI用於臨床，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼等，第二代的阿法替尼、達可替尼，第三代的奧希替尼等。

但幾乎所有的靶向藥物，都面臨著巨大的挑戰：耐藥。即便是「神藥」奧希替尼，也難以避免。科學家們不斷探索研究耐藥機制，希望能夠改變靶向藥物耐藥的局面。

終於，在機制探索過程中，他們發現代謝重編程是正常細胞發生惡性轉化的重要特點，可能是靶向藥耐藥的一大機制。近期，科學家們發現了一個新的逆轉EGFR-TKI耐藥的靶點——醛糖還原酶（AKR1B1）。癌度和大家一起分享這一最新研究成果。

醛糖還原酶：多代EGFR-TKI耐藥的潛在靶點

醛糖還原酶是做什麽的呢？當血糖正常時，這種酶不會被啟用。然而，在高血糖的環境下，醛糖還原酶就會被啟用，將葡萄糖轉化為山梨醇，而山梨醇不易透過細胞膜，會在細胞內蓄積，使細胞膜的通透性發生改變，導致細胞代謝與功能的損害。因此，糖尿病病人常常需要使用醛糖還原酶抑制劑來降低這種酶的活性。

醛糖還原酶和EGFR-TKI耐藥有什麽關系呢？首先，科學家發現醛糖還原酶表達與非小細胞肺癌耐藥相關（圖1A）。進一步探索發現，無論是厄洛替尼耐藥（ER），吉非替尼耐藥（GR）還是奧希替尼耐藥（OR）的細胞，醛糖還原酶的表達量均明顯升高；而且OR細胞醛糖還原酶表達相對更高（圖1B）。這些初步結果提示，醛糖還原酶 是多代EGFR-TKI耐藥的潛在靶點 。

醛糖還原酶為什麽與多代EGFR-TKI耐藥有關呢？隨後，科學家進行了深層機制的探索。 EGFR-TKI耐藥細胞存在一個奇怪的現象，那就是「谷胱甘肽從頭合成」這一細胞代謝明顯旺盛了起來 （圖2）。

圖2.谷胱甘肽從頭合成影響EGFR-TKI耐藥

敏銳的科學家自然想到，這一代謝是否能和醛糖還原酶這個優選靶點聯系起來呢？於是，他們采用一些技術幹擾了EGFR-TKI耐藥細胞中醛糖還原酶的表達，觀察谷胱甘肽合成的量是否變化。結果發現， 醛糖還原酶表達的抑制，會明顯減少谷胱甘肽合成 （圖3）。進一步研究，科學家發現，醛糖還原酶高表達，透過活化細胞增殖相關的STAT3通路，來促進谷胱甘肽從頭合成過程，最終誘導了EGFR-TKI耐藥。

降糖藥依帕司他抑制醛糖還原酶表達，逆轉EGFR-TKI耐藥

機制清楚了，是否能透過抑制醛糖還原酶來逆轉EGFR-TKI耐藥，延長EGFR-TKI作用時間呢？這才是我們最為關心的問題。他們想到了依帕司他，這是一種常用的降糖藥，同時也是醛糖還原酶的抑制劑。也就是說， 常用降糖藥依帕司他能抑制醛糖還原酶表達。如果能證實依帕司他能逆轉EGFR-TKI耐藥，臨床就有可及的廉價藥了！ 在早期現象觀察中，科學家在EGFR-TKI耐藥細胞中加入了依帕司他，結果令人驚喜—腫瘤細胞的生長增殖活性被有效抑制了（圖4）。

克服重重研究困難後，科學家開始了體內實驗研究，這是比單純細胞層面的結果更為可靠的實驗。他們將耐藥細胞接種到小鼠體內，觀察醛糖還原酶抑制劑依帕司他，以及依帕司他聯合奧希替尼，對腫瘤生長的抑制效果。

結果顯示， 無論是腫瘤細胞來源的小鼠模型，還是人腫瘤來源的小鼠模型（PDX），依帕司他均能有效延長奧希替尼的治療效果和有效時間（圖5A~E）。將依帕司他與奧希替尼聯合套用時，腫瘤體積縮小非常明顯，幾乎所有腫瘤的治療療效都能達到部份緩解（PR），這其中80%病竈幾乎消失，達到了完全緩解（CR） （圖5F）。免疫組化染色進一步顯示，醛糖還原酶導致EGFR-TKI耐藥過程中的關鍵分子，STAT3和SLC7A11得到了有效的抑制（圖5G），這從機制層面證實了醛糖還原酶抑制對EGFR-TKI耐藥的逆轉。

小結與啟示

一種常用的降糖藥依帕司他，能有效逆轉EGFR-TKI的獲得性耐藥發生，這就是這項研究的臨床潛在意義。透過檢測醛糖還原酶表達情況，對醛糖還原酶高表達的EGFR突變患者加用這一常見的降糖治療藥物，或許能很好地提高EGFR-TKI的抗腫瘤作用，並延長EGFR-TKI的起效持續時間。當然，這還是一項初期的基礎研究，依帕司他的臨床效果如何，如何設定醛糖還原酶高表達臨界值以篩選最佳獲益人群等等問題，我們還要期待後續的臨床試驗。

這項研究從代謝角度，解釋了EGFR-TKI獲得性耐藥的機制和應對策略，豐富了腫瘤靶向治療耐藥機制研究的內涵。相信快速的研究進展，將逐步從多個方面、多個角度闡述靶向治療的耐藥機制，為臨床腫瘤患者的個體化治療提供更加精準的藍圖。