文 | 胺基觀察
「我的天哪。」
5月24日中午，在康方生物緊急召開的投資者交流會上，有券商研究員問到關於臨床數據截止日期的問題時，公司創始人夏瑜提高了聲音。
緊接著，她表示，「這個問題很好回答」。尷尬的氛圍使得券商研究員，趕緊結束了相關話題。
在當天開盤後的1個小時裏，康方生物股價因PD-1/VEGF雙抗AK112臨床數據不及市場預期，而一度暴跌近40%，市值蒸發187億港元，人民幣173.5億元。
因此，此次交流會討論的焦點在於：如何看待AK112最新公布的ASCO數據？
在部份投資者眼中，相較於2期臨床，3期臨床HARMONi-A數據出現了「滑坡」：治療效果變差了，毒副作用變大了。
盡管這並不意味著AK112遭遇了實質挑戰，但市場難免降低預期。在美股市場，因為ASCO會議上更新的數據不及早期臨床數據，導致公司股價暴跌的現象並不罕見。
但是，在以公司高管為首的樂觀者看來，盡管數據下滑但並不影響AK112的競爭力，至少完勝信達生物的四聯療法。夏瑜在交流會上表示，公司內部認為「數據相當正面」。
這樣的表述並未徹底挽救市場信心，交流會後康方生物跌幅收窄，但截至收盤跌幅仍超22%，當天晚上其海外合作方Summit股價同樣大跌21.8%。5月27日，康方生物股價繼續下跌4.45%。
科學家與投資者的預期分歧背後，說明不到最後一刻，永遠不能對一款藥物下結論。隨著臨床數據的波動，創新藥謎團也將接連浮現。
2024年，中國創新藥行業最大的謎團，無疑是康方生物AK112的「錢途」。那麽，真相究竟是什麽呢？
01 「跳水」的數據作為進展最快的適應癥，AK112針對EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變非小細胞肺癌患者的臨床，是外界觀察其實力的核心視窗之一。
此前的2期研究（AK112-201研究），AK112展現出極強的競爭力。根據2023年8月份康方生物在柳葉刀上發表的研究：
在晚期EGFR TKI耐藥NSCLC群體，19例患者確認的ORR為68%，DCR為95%，DoR為8.5個月，中位PFS為8.5個月。並且AK112安全性極為突出，≥3級TRAE只有26.5%。
當時，指南推薦的標準治療化療ORR為30%，PFS為5個月。也就是說，AK112較金標準在各項生存指標上大幅延長。
並且，相較於其它潛在競爭對手，AK112也並不弱。當時，EGFR TKI耐藥領域發表了三項Ⅲ期研究結果，主要是PD-1+化療+抗血管生成的聯合療法。
如下圖所示，AK112不管是在療效方面還是安全性方面都有顯著優勢。
圖片來源：公眾號「康方醫學」
去年10月份，埃萬妥單抗公布的3期研究MARIPOSA-2，數據較為亮眼，但AK112也不遜色。
在MARIPOSA-2研究中，埃萬妥單抗+化療組合的ORR為64%，中位PFS為6.3個月（HR：0.48）；埃萬妥單抗+拉澤替尼+化療組合的ORR為63%，中位PFS為8.3個月（HR：0.44）。
也就是說，AK112的中位PFS已經與埃萬妥單抗三聯療法效果相當，並且在安全性方面擁有優勢。
根據MARIPOSA-2研究，埃萬妥單抗+化療組合≥3級TRAE為72%；埃萬妥單抗+拉澤替尼+化療組合≥3級TRAE更是高達92%。
顯然，AK112-201研究增強了市場對於AK112的信心。不過，最新HARMONi-A的數據，可能會讓預期過高的投資者略感失望。
根據最新數據，AK-112針對EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變非小細胞肺癌患者，ORR由2期的68%下降至50.6%；中位PFS由8.5個月下降至7.06個月。而在安全性方面，AK-112≥3級TRAE則由2期臨床的26.5%增加至61.5%。
從入組情況來看，AK112-201佇列2與HARMONi-A較為接近。其中，前者三代EGFR TKI經治患者的比例為74%，後者在86%。
在入組基線患者接近的情況下，隨著臨床數據出現「滑坡」，在投資者眼中，AK112的價值難免要打個折扣。
而根據夏瑜在交流會上的說法，公司內部認為「數據相當正面」。爭議由此而來。
02 價值的爭議最新的臨床數據，並不意味著AK-112失去了競爭力。
在國內，其對比信達生物的信迪利單抗聯用療法，看上去仍有優勢。這也是康方生物高管，在電話會議中密集輸出的核心觀點。
邏輯在於，信達生物的ORIENT-31研究患者入組基線數據更好，而HARMONi-A的患者基線更差，在這樣的情況下，不能簡單比較PFS數據，而要看HR。
HR值，也叫風險比，主要套用於生存分析中，用於估計因為某種因素的存在導致結局事件風險變化的倍數。HR越小，意味著PFS等數據的臨床效果越好。
在HARMONi-A試驗，AK112針對三代EGFR TKI經治患者的HR為0.48，針對三代EGFR TKI經治且腦轉移患者的HR為0.40，針對三代EGFR TKI經治T790M突變患者的HR為0.22。
也就是說，針對不同臨床特征的患者，AK112都能顯著降低患者的進展、死亡風險。
而ORIENT-31方面，治療組針對患者2線EGFR TKI經治的HR為0.719，針對三代EGFR TKI經治且腦轉移患者的HR為0.84，針對三代EGFR TKI經治T790M突變患者的為1.1。
雖然並非頭對頭臨床，但粗略對比下來，相似的患者群體，AK112擁有顯著的效果，而信迪利單抗獲益有限，因此公司認為AK112效果更佳、更具優勢。
不過，隨著最新數據下滑之後，相比於埃萬妥單抗，AK112的療效數據已經不占優勢。正如上文所說，不管是在ORR、PFS方面，AK112都處於下風。當然，AK112的安全性總體還是更好。
目前，針對EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變非小細胞肺癌患者，AK112的潛在局面是，「比上不足，比下有余」。
而這，也成了AK112價值爭議的核心。
03 問題的核心從根本上來說，AK112的核心看點並非是挑戰埃萬妥單抗，而是挑戰K藥。
在2022年的ASCO上，康方生物公布了AK112單藥和聯合化療治療非小細胞癌的早期數據。
在單藥治療非小細胞癌的臨床中，對於PD-L1陽性患者，AK112四個劑量組的客觀緩解率分別為32%、63%、53%、75%。
而根據K藥三期臨床KEYNOTE-024，其針對PD-L1高表達患者，客觀緩解率為39%。對比之下，AK112吊足了市場胃口。
畢竟，如果AK112能夠頭對頭擊敗腫瘤領域的藥王K藥，意味著其大概率會成為K藥PLUS。
康方生物開展的單藥頭對頭K藥的AK112-303臨床已完成患者入組。根據公司預測，該臨床數據將會在二季度讀出中期數據。
眼下，隨著在EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變非小細胞肺癌患者領域數據的滑坡，難免讓市場對AK112頭對頭K藥的結果產生分歧。
畢竟，創新藥市場向來是以預期說話。一項早期臨床，能夠讓市場的預期打滿。而後續數據亮眼，可能繼續推高估值；但一旦市場看到波動的可能，也會相應調整估值。
在HARMONi-A數據公布之前，康方生物只經歷了預期不斷走高的階段。如今，隨著潛在「跳水」預期的出現，也自然會讓市場重新投票。
這背後的分歧，源自不同預期差的調整。無所謂誰對誰錯，不同投資者都有各自的風險偏好。隨著AK112-303臨床數據的公布，將會是康方生物價值謎團揭曉的時刻。
那麽，屆時將會證明誰是對的呢？
