近几年免疫性癫痫这一话题在相关学术会议中被屡次提及，受到学术界及临床端的广泛关注。免疫性癫痫具备其特殊性： 大部分为难治性癫痫，抗癫痫药物治疗效果欠佳，但经免疫治疗后发作性症状可明显 改善 ，治疗效果及预后与诊治时间明显相关，诊治越早、疗效和预后越佳，因此早期诊断与治疗至关重要。下文将进一步介绍 免疫性癫痫的概念、诊断和治疗。
免疫性癫痫概念
2002年，Levite
[1]
首次提出「自身免疫性癫痫」的概念，它泛指一系列由免疫细胞或自身抗体介导的癫痫，主要表现为新发的难治性癫痫发作，同时伴有神经系统炎症性改变。2017年，国际抗癫痫联盟（ILAE）在其公布的新的癫痫分类中，正式将免疫因素作为癫痫的六大类独立病因之一
[2]
，自此免疫性癫痫这一术语逐渐被提及并不断被完善。目前为大多数专家学者所接受的免疫性癫痫的概念是：
由免疫性疾病直接导致或免疫因素占主导地位的、以癫痫发作为主要症状的一类疾病。
临床上免疫性癫痫主要有两种常见疾病类型：
1、自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）相关癫痫；
2、其它免疫异常致癫痫反复发作。
其中AE相关癫痫占总癫痫发病人数的10%左右，是免疫性癫痫的主要构成 [3] 。下文主要围绕AE相关癫痫展开介绍。
AE相关癫痫诊断
AE相关癫痫包括抗NMDAR脑炎相关癫痫、抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）脑炎相关癫痫、抗接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）脑炎相关癫痫、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）脑炎相关癫痫、抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）脑炎相关癫痫以及抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异唑丙酸受体（AMPAR）脑炎相关癫痫等。
目前AE相关癫痫的确诊仍依靠AE相关抗体的检出，由于部分患者相关抗体阴性（可能与病程有关）、无法检测抗体或检测条件有限，无法全面开展检测等问题， 在临床实践中，自身抗体检测结合患者症状特点和影像学结果共同诊断才是最有效的诊断策略。 不同类型抗体所致癫痫在症状和影像学特点上有所不同 [4] 。
1）抗NMDAR脑炎相关癫痫
抗NMDAR脑炎为相关癫痫中较常见的类型，占免疫性癫痫总数约63.7%， 以弥漫性脑炎为特征性临床症状 ，主要表现为癫痫发作、认知功能障碍、精神症状、言语障碍、意识减退、昏迷等，以女性好发且大多伴有肿瘤，尤以卵巢畸胎瘤最为常见 [5] 。
患者血清或脑脊液中往往可检测到NMDAR-IgG，抗体滴度同时也可评估患者症状严重程度、疾病进展状况、预后情况等，其中脑脊液样本相较于血清样本的抗体阳性证据和抗体滴度用于诊断评估的特异性更高。其余脑脊液检查多正常或轻微异常，头颅MRI可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR高信号；部分病例可见边缘系统FLAIR和T2高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围，少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点。头颅 PET 可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。脑电图呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变。
2）抗LGI1脑炎相关癫痫
约占免疫性癫痫总体13.2%，符合边缘性脑炎的临床特征，除癫痫发作外，面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是该病特征性发作症状。血清或脑脊液CBA相关抗体检测可见LGI1-IgG阳性。
脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性。头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以 FLAIR 相敏感，部分患者可见基底节区异常信号。PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。FBDS 发作期脑电图异常比例仅为21%~30%，FBDS 发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。 抗LGI1-IgG阳性、癫痫发作以及相应的影像学证据即可诊断。
3）抗CASPR2脑炎相关癫痫
较为罕见，多见于老年人，除癫痫外常有精神行为异常、近事记忆力下降等症状。部分患者会出现肌颤搐、肌强直等周围神经过度兴奋，可伴有神经痛。绝大部分患者可见CBA抗CASPR2抗体阳性。PET高代谢区域主要位于基底节区和丘脑，而低代谢区域主要位于颞叶和枕叶。神经电生理检查：在放松状态下，可见自发的持续快速的二联、三联或者多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位和纤颤电位较常见。F波检测可见后放电现象，重复神经电刺激可有后放电现象。患者脑电图可见弥漫分布的慢波。 目前关于CASPR2功能影像学研究较少，CASPR2-IgG阳性结合症状为抗CASPR2脑炎相关癫痫的主要诊断依据。
4）抗GABABR脑炎相关癫痫
约占免疫性癫痫总体13.2%，婴幼儿至高龄老人均可发病。GABABR广泛分布于脑组织，特别是海马、丘脑和小脑，因此该病主要累及边缘系统，
临床表现为反复癫痫发作，近50%患者伴发肿瘤，尤以小细胞肺癌最为常见。
患者血清或脑脊液多见 抗GABABR抗体阳性 ，神经影像多数患者表现为皮质及皮质下多发病灶，在T2上呈高信号，以额颞叶受累多见，也可见于顶枕叶及基底节。病灶部位和数量可随着病程而多变，免疫治疗后病变减轻或消失。抗GABABR脑炎相关癫痫PET阳性检出率约为60%，主要代谢模式为内侧颞叶高代谢，少数表现为全脑皮质低代谢。 抗GABABR抗体阳性证据是确诊主要依据。
5）抗AMPAR脑炎相关癫痫
较为罕见，青春期至高龄老人均可发病， 以中老年为主，女性多见，主要表现为癫痫发作、精神症状、记忆力下降及其他神经功能缺损等症状，易伴发肿瘤。 所有患者脑脊液抗AMPAR抗体阳性，2/3血清抗体阳性，多数患者脑脊液蛋白升高。3/4患者神经影像异常，但无特异性，2/3 患者脑电图异常。抗AMPAR脑炎患者的PET表现为双侧小脑高代谢，或表现为全脑皮质低代谢。由于抗AMPAR脑炎发病率较低，目前相关的研究数据较少，诊断仍以血清或脑脊液抗AMPAR抗体阳性为依据。
6）抗GAD65脑炎相关癫痫
该病以难治性癫痫发作为主要临床特点，可伴发僵人综合征（SPS）、小脑共济失调等。头颅MRI显示单侧或者双颞叶内侧异常信号，主要为T2、FLAIR序列高信号，增强MRI一般无明显强化，部分患者头颅 MRI无明显异常，PET/CT可见海马区高代谢；2/3 的患者脑电图显示颞区局灶性痫样放电；脑脊液白细胞数可正常或呈轻度淋巴细胞炎症，部分患者特异性寡克隆区带阳性。患者血清和脑脊液抗 GAD 抗体阳性，脑脊液抗 GAD抗体高滴度的阳性具有确诊意义。
治疗
癫痫的治疗手段主要以抗癫痫药物治疗为主，无论是「老一代」抗痫药物苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等，还是最新的抗痫药如吡仑帕奈、拉考沙胺、唑尼沙胺等，都是通过减少神经元病理性过度放电或提高正常脑组织的兴奋阈来抑制癫痫发作的。
由于抗痫药物对患者异常的免疫反应无效，所以仅用抗痫药物的免疫性癫痫患者症状常无法控制或经常反复。
对于免疫性癫痫患者，一旦确诊需要尽早应用免疫治疗，往往可以取得较好的治疗预期。
结语
癫痫的 分子学基础、临床研究以及抗神经元抗体检测 的应用，使我们对免疫性癫痫的了解迅速加深。对于这一疾病而言，尽早诊断、尽早正确治疗至关重要， 相关的抗体检测阳性是临床诊断的最有力证据。
参考文献
[1].Levite M. Autoimmune epilepsy. Nat Immunol. 2002 Jun;3(6):500. doi: 10.1038/ni0602-500. PMID: 12032558.
[2].Scheffer IE, Berkovic S. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):512-521. doi: 10.1111/epi.13709. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28276062.
[3].Dubey D, Alqallaf A, Hays R, Freeman M, Chen K, Ding K, Agostini M, Vernino S. Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology. JAMA Neurol. 2017 Apr 1;74(4):397-402. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5429. PMID: 28166327.
[4].Husari KS, Dubey D. Autoimmune Epilepsy. Neurotherapeutics. 2019 Jul;16(3):685-702. doi: 10.1007/s13311-019-00750-3. PMID: 31240596; PMCID: PMC6694338.
[5].耿雨梅,李存,李慧敏,等. 伴癫痫发作的自身免疫性脑炎临床特征分析[J]. 中国现代神经疾病杂志,2023,23(3):205-213. DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2023.03.009.
