作者：南京西格瑪醫學
背景
弱視雷射治療儀的治療通常包括視覺療法、眼保健操、眼鏡矯正、屈光矯正手術和弱視訓練等。而近視弱視用雷射裝置是用於經瞳孔照射眼底的近視、弱視用雷射裝置，通常為單獨使用，或與其他用於弱視訓練的方法、近視緩解方法、藥物等聯合套用。如「哺光儀」是一種紅光治療儀，產品註冊名稱通常為「近視弱視治療儀」。該技術被稱為低強度紅光，主要采用單一波長650nm的雷射。
產品分類與註冊
2023年國家藥監局標管中心對【近視控制、弱視治療類醫療器械產品分類界定指導原則（征求意見稿）】公開征求意見。該指導原則提出，近視控制、弱視治療類醫療器械產品應當依據其光源特性、結構特征、預期用途、使用形式等綜合判定產品的管理類別。如產品不符合【醫療器械監督管理條例】中醫療器械的定義，則不作為醫療器械管理。該指導原則明確，近視控制、弱視治療類醫療器械產品的管理類別應不低於第二類；如產品以雷射為光源，按照第三類醫療器械管理。
目前尚無科學、嚴謹的證據支持雷射用於弱視治療/輔助治療、近視輔助治療的作用機理。申請人需提供治療機理的基礎理論研究依據並驗證。
對於視網膜光放射線安全，申請人需重點關註視網膜組織允許的輻照劑量限值和雷射產品由於人眼行為（凝視）可能產生的最大可達放射線劑量等方面。
近視、弱視用雷射裝置典型光照射作用模式是點狀紅色雷射多次重復較長時間作用在黃斑區，其患者群體是弱視或近視的人群，故其作用模式和適用人群對光安全的評估要求需更加謹慎。另外，由於雷射經眼內屈光介質後光束分布發生改變，眼底處的功率密度遠大於雷射出射視窗處的功率密度。且目前相關雷射安全標準主要基於成人未提及兒童青少年使用的情形。註冊申請人應開展相關研究，充分分析兒童青少年眼內光放射線危害的風險，分析兒童青少年與成人的眼內組織尤其是視網膜對雷射光放射線耐受性的差異並提供依據，對差異部份提供相應的防控措施，確保產品光放射線安全性。
近視、弱視用雷射裝置的安全性目前尚未得到有效確認，在此類裝置的安全性尚未得到充分驗證前，禁止將其用於傳統治療方式有效的弱視或近視治療。
禁忌證包括但不限於：
1.年齡不滿8歲的患者。
2.尚未發生近視和弱視的患者。
3.傳統治療方式有效的近視、弱視患者。
4.除近視外，有相關現癥眼部疾病，包括但不限於：色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內障、葡萄膜炎、玻璃體視網膜疾病（尤其是黃斑疾病、視網膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經疾病等。
5.存在全身性疾病，包括但不限於：自身免疫性疾病（包括紅斑狼瘡、皮肌炎、幹燥症候群、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化病；神經系統疾病，例如既往驚厥病史、抽動癥、中樞神經系統發育不完善、癲癇、精神心理疾病等。
6.治療前後檢查中發現下列情形均為禁忌：黃斑中心凹及其周邊1mm內光感受器細胞密度低於正常值範圍（數值可參考相關文獻），或在隨訪過程中光感受器細胞密度進行性下降；隨訪過程中RPE細胞密度、形態結構出現異常變化；OCT、眼底自發熒光、mERG/ERG/EOG等檢查中發現異常，或在隨訪過程中新出現異常。
7.其他由臨床醫生判定認為不適合的情形。
動物試驗研究
動物試驗應選用視網膜結構與人眼結構相似的動物（建議選用靈長類或其他大型哺乳動物，例如：猴子）在經過類似能量的長時間照射以後，開展以下研究：開展眼底成像檢查，如自適應光學檢查等，研究照射前後黃斑區光感受器細胞及RPE細胞密度和形態及結構變化；開展OCT檢查，研究照射前後黃斑區形態變化；采用多焦ERG觀察照射前後黃斑區感光細胞層及眼底功能的變化。其他可能需要的檢查包括但不限於：自發熒光眼底照相裝置檢查、視網膜電流圖（ERG）裝置檢查等。應與未經過雷射照射的動物進行對照，比較兩者感光細胞和RPE細胞的數量、形態和功能差異。若采用其他動物，則應分析動物模型的代表性，分析所采用動物的視網膜與人眼視網膜的區別，以及此項區別對試驗結果所產生的影響。
該類產品在實際臨床使用中是照射人眼視網膜黃斑區，由於動物不會主動凝視光源，動物試驗建議采用合適的措施（例如使雷射透過雙目間接檢眼鏡）以保證將雷射能量持續輸出在黃斑區上。若無法保證雷射能量持續輸出在黃斑區上，則動物實驗的安全性數據仍然存疑，則不可以進一步開展相關臨床試驗。
若動物試驗的設計與實際臨床使用存在差異，申請人應詳細分析其差異性，提供差異性可接受的支持性資料，並闡述與實際臨床使用方法所造成的差異是否會帶來新的風險，以及新風險控制的控制措施。
動物試驗的設計還應充分考慮動物與人生長發育周期的差異，制定適當的治療頻次並開展長期研究。申請人需說明動物試驗長期研究的時長所設定的依據及原因。
另外，需至少在試驗後一年或滿足累計一年的照射要求後進行組織病理學研究，確認無動物的眼底細胞結構損傷之後，才可以開展臨床試驗。
據西格瑪醫學內部資料庫顯示， 目前17家企業都已經獲得NMPA批準。
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臨床試驗方案設計及操作
一、臨床試驗前
臨床試驗前，註冊申請人需首先綜合分析申報產品的適用範圍、技術特征等因素，開展科學、嚴謹、充分、規範的臨床前研究，全面確認產品的各項效能，充分降低並合理控制產品的臨床使用風險，開展完善的臨床前研究，包括論述產品作用機理的研究和驗證資料，效能研究資料，量效關系研究、能量安全研究，動物試驗研究，軟體研究以及風險分析等，且結果可以證明產品初步的安全性和可行性，能夠支持實施申報產品的臨床試驗。
開展臨床試驗，需遵守【世界醫學大會赫爾辛基宣言】的倫理準則和國家涉及人的生物醫學研究倫理的相關規範。按照【醫療器械臨床試驗品質管理規範】，臨床試驗應當獲得倫理委員會的同意。 倫理委員會應切實擔當職責，保護受試者合法權益和安全，維護受試者尊嚴，對申報產品臨床試驗的倫理性和科學性進行嚴格審查，包括申報產品的臨床前研究是否完成，研究結果能否證明受試者可能遭受的風險與試驗預期的受益相比是合適的；臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學性，研究目的是否適當、受試者的權益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風險是否得到充分保護；受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償；受試者若發生與臨床試驗相關的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對兒童特殊人群受試者的保護是否充分等。
二.可行性臨床試驗
近視、弱視用雷射裝置在開展確證性臨床試驗前，應首先進行可行性臨床試驗。可行性試驗需有清晰和明確的研究目標，可以初步評估產品設計的安全性、有效性。可行性試驗需為前瞻性研究，樣本量不少於50例，隨訪時間應結合產品照射頻次、單次照射時間、治療照射療程確定，觀察時間建議至少為所有治療結束後不少於1年，並論述隨訪時間確定依據。可行性試驗需觀察視網膜（尤其是黃斑區）長期功能性、形態學、隱匿損傷等相關數據，建議進行包括OCT檢查、微視野檢測以及mERG（多焦視網膜電圖）測量、眼底感光細胞的觀測等，並根據其結果對後期的確證性試驗設計提供相應的資訊。
經過可行性臨床試驗數據觀測後，初步確認產品的安全性和有效性後，註冊申請人方可開展確證性臨床試驗獲取臨床數據，以支持產品的臨床評價。此時，臨床試驗目的為確認產品輔助治療兒童弱視/近視的安全有效性，尤其是不存在導致視網膜黃斑區域的不可逆損傷等臨床風險，以及不會誘發精神類疾病如癲癇，產品長期安全有效性可接受，受益大於風險。
三.確證性臨床試驗
3.1試驗設計
基於申報產品較現有臨床治療方式增加了額外臨床風險，如眼底安全性問題等，需采用前瞻性、盲法、隨機對照試驗設計，基於主要有效性評價指標開展優效設計；同時需基於主要安全性指標開展前瞻性單組設計。
3.2對照組
對照組應優先選擇國家衛生健康委員會釋出的【近視防治指南】【弱視診治指南】中在擬定的臨床試驗條件下療效肯定的已上市產品或公認的標準治療方法作為對照組。例如，近視可考慮使用同期未接受近視防控的兒童做對照，弱視可考慮與現有弱視型別對應的標準治療方法進行對照。試驗組和對照組的兒童均應處於相同的生長發育發展階段，同時考慮不同年齡層次的療效、視覺環境和生活習慣。
3.3入排標準
根據產品預期的適用範圍確定恰當的臨床試驗人群入選、排除標準。
入選標準主要考慮受試物件對總體人群的代表性，包括但不限於因素：
對傳統防控方式不敏感的快速進展的軸性單純性近視/對傳統治療方法不敏感的弱視患者；
明確具體入組人群的近視/弱視的具體適應癥（包括疾病型別、程度等）；
明確年齡階段；
明確眼部屈光狀況要求的具體條件；
明確應雙眼入組。
排除標準包括但不限於：
（1）除近視/弱視外，有相關現癥眼部疾病，包括但不限於：色盲和色弱、光過敏史、眼表疾病、角膜疾病、白內障、葡萄膜炎、玻璃體視網膜疾病（尤其是黃斑疾病、視網膜色素變性、先天性靜止性夜盲等）、視神經疾病等。
（2）存在全身性疾病，包括但不限於：自身免疫性疾病（包括紅斑狼瘡、皮肌炎、幹燥症候群、銀屑病等）、高血壓、糖尿病、白化病；神經系統疾病，例如既往驚厥病史、中樞神經系統發育不完善、癲癇、精神心理疾病等。
（3）光感受器細胞密度異常。
（4）正在使用低濃度阿托品滴眼液點眼進行近視控制或套用睫狀肌麻痹劑進行驗光檢查的患者。
（5）病理性近視。
（6）其他臨床醫生認為不適合的情形。
3.4評價指標
臨床評價指標需符合臨床常規診療認識，臨床試驗方案需對各項評價指標進行明確定義並提供確定依據。主要評價指標包括安全性評價指標、有效性評價指標，並體現近視/弱視控制效果穩定且永續。
近視、弱視用雷射裝置主要安全性指標包括但不限於：3年時眼底損傷發生率，眼底損傷但不限於有無黃斑囊樣水腫、黃斑區域損傷（包括功能性、形態學的改變）、視網膜損傷或脫離等。
近視雷射裝置主要有效性評價指標包括但不限於：完成治療時、以及治療後1年、2年、3年時近視進展情況，至少涵蓋治療前與隨訪時等效球鏡屈光度變化和眼軸長度變化等。
弱視雷射裝置主要有效性評價指標為完成治療後受試者弱視眼最佳矯正遠視力與治療前的變化情況。
近視、弱視用雷射裝置次要評價指標包括但不限於：
（1）視覺品質評估、視力（裸眼視力、矯正視力）、主覺和驗光屈光度、視網膜電生理、視野、三級視功能（同時視、融合視、立體視）、眼底光感受器細胞密度變化、RPE細胞形態結構變化、中心視野、微視野等；
（2）眼軸長度、角膜曲率、眼壓、眼位（弱視適用）、淚膜破裂時間、淚液分泌試驗、
（3）裂隙燈檢查及角膜內皮細胞計數；
（4）不良事件應報告但不限於後像反應時長（使用後眼前有彩色光圈）、短期視力嚴重下降、持續眼前光暈、暗點、任何視網膜結構損傷或視網膜電生理、視野、對比敏感度或色覺的改變、橢圓體帶斷裂，遠期視網膜黃斑區域變性及不可逆損傷以及誘發精神類疾病如癲癇等情況，需完整記錄後續處理措施、患者轉歸，分析評價不良事件是否與申報產品相關，不良事件發生率是否可接受；
（5）器械使用時間、使用頻次、使用療程、器械缺陷、患者依從性等；
評價指標中涉及視網膜（尤其是黃斑區）長期功能性、形態學、隱匿損傷等相關數據的檢查應采用有效評估手段，包括黃斑部OCT影像/黃斑部光相幹斷層掃描血管成像（OCTA）、微視野檢測以及mERG（多焦視網膜電圖）測量、眼底感光細胞密度的觀測、眼底彩照等，並建立試驗入組人群的眼屈光發育檔案，定期檢查視力、屈光度、眼軸長度、角膜曲率和眼底情況等。
3.5臨床試驗樣本量計算
樣本量應分別基於主要有效性、主要安全性評價指標進行估算，需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及其確定依據、樣本量的具體計算方法。開展有效性評價時，將患者以1:1的方式隨機進入試驗組、對照組。同期設立獨立的安全性評估組，開展單組目標值研究。單組試驗在滿足統計假設的基礎上，應不低於2000例，可以包括隨機對照試驗中的試驗組數據。如考慮到使用近視、弱視用雷射裝置發生眼底損傷的機率不應高於對照組，安全性指標如以眼底損傷發生率1%作為目標值，申報產品預期不能超0.5%，需要2470例患者，同時結合上述近視雷射裝置主要有效性評價指標預期與對照組相比等效球鏡屈光度（SERE）每年減少增長大於0.25D，三年等效球鏡屈光度（SERE）累計減少增長大於0.75D，眼軸長度變化均顯著優於對照組，需要約144例，二者合並考慮，一共需要2470患者。
3.6臨床隨訪時間
臨床試驗隨訪時間應持續至所有治療完成後3年。中間設定合理的觀察時間點，例如治療當天、治療1周、治療1個月、治療2個月、3個月、4個月、後續療程內每3個月以及結束治療後1年、2年、3年，設定的觀察時間點需能科學合理的評估視力維持情況，對眼部生長發育影響以及完成對眼底損傷（其是視網膜黃斑區域隱匿損傷）影響的評估。
3.7其他需註意的事項
臨床試驗其他設計要素可參考【醫療器械臨床試驗設計技術指導原則】相關要求。試驗中涉及的檢測儀器應統一，眼軸長度建議選擇部份相幹幹涉法。
在使用及隨訪過程中如使用申報產品的患者眼底檢查發現異常（包括黃斑區域損傷、視網膜結構損傷或視網膜電生理等），以及出現視野/對比敏感度/色覺的改變、後像時間異常、短期視力嚴重下降、持續眼前光暈、暗點等，應立即停止試驗，分析原因，若不能判定與試驗器械無關，申報產品可能存在安全性隱患，臨床風險大於受益。
考慮到申報產品往往用於生長發育期的兒童，使用該產品後給兒童帶來的遠期臨床風險尚未明確，現有臨床試驗結束後應對試驗中已使用申報產品的患者，就眼底健康情況持續跟蹤隨訪至40歲。
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參考文獻：
[1] 【醫療器械監督管理條例】（中華人民共和國國務院令第 739 號） [Z].
[2]【醫療器械註冊與備案管理辦法】（國家市場監管總局令第47號）[Z].
[3]【醫療器械說明書和標簽管理規定】（原國家食品藥品監督管理總局令第6號）[Z].
[4] 【關於公布醫療器械註冊申報資料要求和批準證明檔格式的公告】（國家藥品監督管理局2021年第121號） [Z].
[5]【總局關於釋出醫療器械分類目錄的公告】（原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）[Z].
[6]【關於調整【醫療器械分類目錄】部份內容的公告】（國家藥品監督管理局2020年第147號）[Z].
[7]【醫療器械臨床評價技術指導原則】（2021年第73號通告）
[8]【醫療器械註冊申報臨床評價報告技術指導原則】（2021年第73號通告）.
[9]【近視防治指南】.
[10]【弱視診治指南】.
[11] Variation of Cone Photoreceptor Packing Density withRetinal Eccentricity and Age [J].
南京西格瑪醫學堅守「讓天下沒有難做的器械」的企業初心，不斷深化以客戶為核心的服務理念，推動臨床試驗更加專業化與效率化，持續升級數位化管理技術，充分利用自身平台資源優勢，更好地賦能客戶，推動更多有臨床價值的醫療器械上市，助力醫療器械行業的創新發展，為更多患者謀福祉。
