遺傳問題基因缺陷會導致不孕不育，部份會使得患者喪失生育的能力，部份透過治療能夠生育並將基因缺陷遺傳給後代。
2021年5月25日，北京大學第三醫院喬傑院士、國家衛生健康委婦幼司宋莉司長、四川大學全國婦幼衛生監測辦公室朱軍教授作為共同主席在The Lancet(【柳葉刀】)線上發表特邀重大報告"A Lancet Commissionon 70 years of women‘s reproductive，maternal，newborn，child，and adolescent health in China"(【中國女性生殖、孕產婦、新生兒、兒童和青少年健康70周年報告】)。根據其分析結果顯示，2007-2010年間，中國不孕發病率已從11.9%升至15.5%，2020年，這一發病率將接近18%。【2023年中國輔助生殖產業市場前景及投資研究報告】中的數據，目前中國不孕不育率超過16%，患者人數接近5000萬。
不孕不育的原因有很多，男方因素占40%，女方因素占40%，雙方因素占10%，還有10%是不明原因的。具體病因有，下視丘腦下垂體性腺軸紊亂、生殖器官發育不良、生殖細胞（精子和卵子）生成障礙、不良生活習慣、感染、放射線等。遺傳因素是誘因之一，占男性不育的15%-30%，女性不孕的10%。
2023年復旦大學生物醫學研究院的王磊教授在國際頂級期刊上發表了一篇文章，對遺傳性不孕不育做了系統性的綜述。借著這篇文章，我們簡介一下有哪些不孕不育的遺傳病，哪些是能夠自然生育，哪些將徹底喪失生育的能力。
下視丘-腦下垂體性腺軸，下視丘kisspeptin神經元和促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元誘導腦下垂體前葉分泌促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)，啟動性腺甾體產生，調控睪丸和卵泡發育，精子和卵子形成。
部份調控下視丘-腦下垂體性腺軸的基因發生缺陷，導致生殖官能不良，表現為性激素分泌減少、青春期延遲發育或不發育、精子或卵子形成障礙。下面列舉幾個常見的疾病。
男性克氏症候群，由於男性多了一條Y染色體導致，染色體核型47,XXY。主要臨床表現是身材高大、性發育不良（95%以上克氏症候群患者有小睪丸）、不育和男性乳房發育。少部份患者亦可能出現48,XXXY、48,XXYY、49,XXXXY以及嵌合體型。克氏症候群多為新發突變導致，該型患者父母再次生育克氏症候群患兒的機率極低，下次生育建議做產前診斷。克氏症候群患者本人可生育正常核型後代，但大多存在低生育能力或無生育能力，該病患者根據臨床表現只要能取到正常的精子，就可以透過輔助生殖的方式生育。
女性Turner症候群，又稱為性腺發育不全或先天性卵巢發育不全，由於少了一條X或Y染色體導致，者大部份不伴有嚴重畸形，臨床主要表現為身材矮小、後發際低、頸蹼、胸平而寬、乳頭間距增寬以及性腺發育異常。Turner症候群基本為新發突變導致，患者父母再次生育Turner症候群患兒風險極低。90%以上Turner症候群患者本人性腺發育不良，30%可出現自發性青春期，僅2-5%可自然懷孕。針對性腺發育不良可透過激素替代治療誘導第二性征發育增加懷孕成功機率，亦可透過卵巢組織凍存的方式進行生育力保護。自然懷孕的Turner症候群患者的流產率為30-45%，活產兒中染色體缺陷率及並行胎兒畸形率可達30-40%，可建議透過三代試管嬰兒的方式懷孕。但Turner症候群患者孕期會有諸多風險需要註意：心血管系統、高血壓、子癇、子癇前期溶血、糖尿病等風險增加，甚至可能危及生命，多胎妊娠會進一步增加這些風險。
低促性腺激質性腺功能減退（CHH)，CHH由於促性腺激素釋放激素（gonadotropic releasing hormone， GnRH）神經元發育或遷移異常及GnRH分泌或作用缺陷導致，根據是否合並嗅覺異常分為嗅覺異常的卡爾曼症候群（Kallmann syndrome， KS）和嗅覺正常的CHH（normosmic CHH， nCHH）。超過50個基因參與CHH發病，遺傳模式包括X連鎖隱性、體染色體隱性和體染色體顯性遺傳，至少20%呈寡基因遺傳。常見致病基因有ANOS1、CHD7、FGFR1、GNRHR。CHH患者透過激素替代治療生育力保存方法可達到生育的目的。明確遺傳病因後可行第三代試管嬰兒避免致病變異向下一代的遺傳。
精子發生障礙，可分為梗阻性無精子癥（有精子但堵住了）、非梗阻性無精子癥（無法產生精子）、少精子癥、弱精子癥、畸形精子癥。非梗阻性無精子癥，無法產生精子，患者本人是無法生育的，一般建議供精。梗阻性無精子癥、少弱畸形精子癥都可以取到精子後，透過單精子註射的方式受精生育，但部份畸形精子癥患者的精子本身染色體非整倍體的機率較高，一般也建議供精的方式生育。
Y染色體AZF區微缺失是男性不育的重要遺傳因素，約占原發性無精和少弱精患者的10%-15%，是繼克氏症候群（核型47,XXY）後導致男性不育的第二大原因。AZFa 區缺失或 AZFb 及 AZFb,c 全缺失提示無生精功能，睪丸病理結果符合唯支持細胞症候群表現，生精功能已無法恢復，只能采用供精輔助生殖技術。AZFc 缺失的少精子癥患者可透過輔助生殖技術中卵胞漿內單精子註射技術助孕，無精子患者如睪丸穿刺活檢病理提示有精子，則可透過輔助生殖技術助孕，生育的男孩一定攜帶缺失，女孩一定不攜帶缺失。
一個很常見的梗阻性無精子癥的疾病，輸精管缺如，大部份由於CFTR基因變異導致，該病的典型表現為男性患者雙側輸精管缺失、精子缺乏和不育。可采取輔助生殖的方法幫助不育男性患者。透過三代試管嬰兒技術可阻斷致病變異的遺傳。
PLCZ1基因缺陷，由於頂體缺失，精子無法啟用卵母細胞，因此直接ICSI後易完全受精失敗或低受精率，建議ICSI聯合人工輔助卵母細胞啟用（artificial oocyte activation，AOA）技術生育。
AURKC 基因變異的大頭精子癥患者，由於精子染色體大多呈非整倍體，輔助生殖技術治療預後較差，建議使用供精助孕。
卵細胞成熟、受精、受精卵分裂、胚胎發育過程受大量基因調控，其中部份基因缺陷即會造成卵細胞/受精卵/胚胎成熟阻滯。其中大部份基因缺陷目前尚無治療方法，只能透過供卵的方式生育。少部份基因缺陷的患者可透過一些方法成功受孕。
ZP1、ZP2、ZP3基因分別編碼透明帶糖蛋白1、透明帶糖蛋白2、透明帶糖蛋白3，透明帶是包圍卵母細胞和早期胚胎的細胞外基質。ZP1和ZP3基因缺陷會造成透明帶缺失，攜帶ZP1和ZP3純合或復合雜合基因缺陷的女性無法生育，只能透過供卵的方式生育。ZP2基因缺陷會造成透明帶變薄，攜帶ZP2純合或復合雜合基因缺陷的女性生育力下降，透過卵胞漿內精子註射(Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)技術是有可能成功生育的。
基因與不孕不育的關系，不可一概而論，需要具體情況具體分析。部份不孕不育基因缺陷只會造成男性不育或女性不孕。比如上面提及的卵細胞/受精卵/胚胎成熟阻滯相關基因缺陷對男性是沒有影響的；同樣輸精管缺如基因缺陷對女性生育也沒有影響。還有部份基因會同時影響男性和女性的生育。比如大多激素相關的基因對男性和女性都是有影響的；再比如MSp基因缺陷，於男性會造成精子發生障礙、於女性會造成卵巢早衰。
